Awọn anfani:
- Agbara lati ṣe iṣiro awọn asọtẹlẹ igbekalẹ AlphaFold pẹlu Dimegilio igbẹkẹle pLDDT ati yago fun awọn iṣeduro ti o da lori awọn agbegbe igbẹkẹle kekere
- Agbara lati tumọ Dimegilio docking bi ipo ibatan, kii ṣe isunmọ pipe, ati rii daju awọn oludije pẹlu wiwọn isunmọ esiperimenta
- Agbara lati ṣe àlẹmọ awọn didaba molikula ti iṣelọpọ nipasẹ iṣelọpọ, iduroṣinṣin, ati biosafety ati sopọ awọn asọtẹlẹ to ṣe pataki si idanwo tutu
Lati ni oye ohun ti amuaradagba ṣe, o jẹ dandan lati mọ apẹrẹ onisẹpo mẹta rẹ; nitori igbekalẹ ṣe ipinnu iṣẹ - apo katalitiki ti enzymu kan, dada abuda ti olugba nigbagbogbo dide lati apẹrẹ onisẹpo mẹta rẹ. Fún ọ̀pọ̀ ẹ̀wádún, ṣíṣí ìtúpalẹ̀ ìgbékalẹ̀ protein kan gba ọ̀pọ̀lọpọ̀ àdánwò (Kristalography X-ray, cryo-EM). AlphaFold ati awọn awoṣe AI ti o jọra ti yi aworan yii pada: wọn le ṣe asọtẹlẹ igbekalẹ onisẹpo mẹta ti amuaradagba lati ọna kan ti amino acids pẹlu iṣedede giga ni awọn iṣẹju. Eleyi jẹ rogbodiyan fun bioengineering; Ṣugbọn mọ awọn opin ti Iyika jẹ ipo fun lilo lailewu.
Ninu ẹyọ yii, iwọ yoo kọ ẹkọ bii o ṣe le lo AI ni asọtẹlẹ igbekalẹ, docking molikula (iṣiro bii ati bawo ni moleku kekere kan ṣe sopọ mọ amuaradagba kan) ati awọn ṣiṣan iṣẹ ṣiṣe apẹrẹ molikula; Ni igbesẹ kọọkan iwọ yoo kọ ibi ti asọtẹlẹ dopin ati idanwo naa bẹrẹ.
AlphaFold: agbara ati opin
AlphaFold (awoṣe ikẹkọ ti o jinlẹ ti o sọ asọtẹlẹ igbekalẹ 3D lati ọkọọkan amuaradagba) ṣe agbejade Dimegilio igbẹkẹle kan (pLDDT — iye kan lati 0 si 100 ti n tọka bawo ni igboya ti awoṣe jẹ fun amino acid kọọkan) pẹlu asọtẹlẹ kọọkan. pLDDT giga (> 90) jẹ igbẹkẹle gbogbogbo; Awọn agbegbe kekere (<50) nigbagbogbo jẹ awọn agbegbe ti o ni rudurudu — awọn ipin irọrun ti amuaradagba ti ko ni eto ti o wa titi-tabi awọn agbegbe nibiti awoṣe ko daju. Awọn ifilelẹ AlphaFold ni lati mọ ni pe o funni ni eto aimi kan (kii ṣe gbigbe ti awọn ọlọjẹ), ko ṣe awoṣe ligand (moleku kekere ti o sopọ mọ amuaradagba) tabi awọn ipa ion irin, kii ṣe nigbagbogbo gba ipa arekereke ti awọn iyipada, ati pe ko ṣe iṣeduro boya eka kan yoo dagba.
Išọra: AlphaFold jẹ asọtẹlẹ ti a sọtẹlẹ, kii ṣe igbelewọn esiperimenta. Wipe ẹrọ ti o da lori awọn agbegbe ti pLDDT kekere tabi idamo apo oogun kan ni awọn agbegbe wọnyi jẹ ṣina. Awọn ẹya pataki gbọdọ jẹ ifọwọsi nipasẹ ọna esiperimenta (crystallography, cryo-EM).
Docking: asọtẹlẹ docking
Ibeere pataki ni oogun ati imọ-ẹrọ enzymu jẹ: “Ṣe moleku yii sopọ mọ amuaradagba yii, ati bawo ni agbara?” Docking ṣe iṣiro eyi ati ṣe ipo rẹ pẹlu iṣẹ igbelewọn - awoṣe mathematiki isunmọ ti o ṣe iṣiro agbara abuda. Ṣugbọn awọn ikun docking jẹ ibatan ati pe ko ṣe asọtẹlẹ isunmọ isọdọmọ otitọ; Awọn eke rere oṣuwọn jẹ ga. Awọn ọna ti o da lori AI tuntun jẹ ki docking yiyara ati pe o peye diẹ sii, ṣugbọn abajade tun jẹ ọkọọkan ọlọjẹ - ti jẹri nipasẹ wiwọn isunmọ esiperimenta (bii SPR, ITC).
Imọran: Lo docking lati tẹle ẹgbẹẹgbẹrun awọn ohun elo ṣaaju idanwo, kii ṣe fun ipinnu “dipọ/no-dipọ” pipe. Ṣiṣepọ ati idanwo awọn ohun elo 50 ti o ga julọ jẹ ṣiṣe daradara diẹ sii ju idanwo 50 ni laileto; Ṣugbọn iriri pinnu.
Apẹrẹ molikula ati awọn awoṣe ipilẹṣẹ
Awọn awoṣe ti ipilẹṣẹ-AI ti o le “ṣe apẹrẹ” awọn ilana amuaradagba tuntun tabi awọn ohun elo kekere — le daba awọn ohun elo oludije pẹlu awọn ohun-ini ti o fẹ: enzymu iduroṣinṣin diẹ sii, scaffold oogun tuntun ti o sopọ mọ ibi-afẹde kan. Eyi jẹ alagbara, ṣugbọn o ni awọn ọfin meji: awoṣe le daba pe ko ṣee ṣe (kemikali ko ṣee ṣe lati gbejade) awọn ohun elo tabi awọn ilana ti ko daju. Ti o ni idi ti awọn abajade iṣelọpọ nigbagbogbo jẹ filtered nipasẹ iṣelọpọ, iduroṣinṣin, ati aabo.
mẹta mini igba
Ọran 1 - Ilana ṣe itọsọna iṣiro naa. Ẹgbẹ imọ-ẹrọ enzymu kan n ṣiṣẹ laisi ọna idanwo ti enzymu ibi-afẹde. AlphaFold tọka si aaye ti nṣiṣe lọwọ asọtẹlẹ-agbegbe nibiti henensiamu ti gbejade iṣesi kemikali; Ẹgbẹ naa ṣe apẹrẹ awọn iyipada 3 ni agbegbe yii. Ninu idanwo naa, ọkan pọ si iṣẹ nipasẹ awọn akoko 2.3. Ṣugbọn awọn iyipada meji ko ṣiṣẹ - asọtẹlẹ asọtẹlẹ, idanwo pinnu.
Ọran 2 - Kekere agbegbe pakute. Ọmọ ile-iwe kan fẹ lati so oogun pọ si “apo” kan ninu eto AlphaFold. Nigbati o n wo maapu pLDDT, o rii pe agbegbe naa jẹ ailewu kekere, o ṣee ṣe agbegbe aiṣedeede pẹlu Dimegilio 38. Ti gbe docking si agbegbe ailewu; jafara osu lori ibi-afẹde ti ko tọ ni idaabobo.
Case 3 - Unsynthesizable imọran. Awoṣe ipilẹṣẹ daba awọn ohun elo 200 ti o sopọ mọ ibi-afẹde kan pẹlu Dimegilio giga kan. Nigbati onimọ-jinlẹ ṣe àlẹmọ rẹ, o rii pe 40% ninu rẹ ko le ṣe adaṣe ni adaṣe tabi yoo jẹ riru. Ni kete ti adagun oludije to ku di ojulowo, 12 ni a ṣepọ.
Mẹrin daakọ awọn awoṣe
1) Ọrọ asọye AlphaFold:
Ipa rẹ: onimọ-jinlẹ igbekale. Emi yoo fun ọ ni akopọ pLDDTscore ti asọtẹlẹ AlphaFold kan. Ṣe iyatọ awọn agbegbe wo ni igbẹkẹle (> 90) ati eyiti o jẹ ifura (<50). Ma ṣe fi idi eyikeyi awọn iṣeduro siseto ti o da lori awọn agbegbe igbẹkẹle kekere. Kọ sinu atẹwe rẹ pe eyi kii ṣe adaṣe idanwo ati bii o ṣe le rii daju.
2) Eto ṣiṣọn iṣẹ ṣiṣe:
Ipa rẹ: chemist iṣiro. Ṣapejuwe ṣiṣan iṣẹ docking moleku kekere fun [amuaradagba afojusun]: igbaradi amuaradagba, asọye apo abuda, igbaradi ligand, igbelewọn, ṣiṣe lẹsẹsẹ. Ṣe alaye pe Dimegilio docking kii ṣe isunmọ pipe ati nipasẹ ọna esiperimenta (SPR/ITC) yoo jẹri.
3) Idalare apẹrẹ iyipada:
Emi yoo fẹ awọn imọran fun awọn iyipada lati mu iduroṣinṣin ti enzymu pọ si. Fun iṣeduro kọọkan: ipo ibi-afẹde, imọran (imọgbọnwa igbekale) ati ewu ti o ṣeeṣe (pipadanu iṣẹ-ṣiṣe). Tọkasi pe iwọnyi jẹ awọn amoro ati ọkọọkan gbọdọ ni idanwo nipasẹ idanwo. Fun soke to 5 awọn didaba ati ni ayo.
4) Asẹjade iṣelọpọ:
Fun mi ni awọn ibeere fun igbelewọn awọn moleku ti a daba nipasẹ awoṣe ipilẹṣẹ: iṣelọpọ, iduroṣinṣin kemikali, awọn ibuwọlu majele (awọn caveats igbekalẹ), iwuwo molikula, ati solubility. Sọ fun mi ẹnu-ọna ti MO “yẹ ki o yọkuro” fun ami-ami kọọkan. Eyi jẹ àlẹmọ-tẹlẹ; Ipinnu ikẹhin jẹ ti yàrá tutu.
Ailagbara kiakia / Alagbara kiakia
Ibere ailagbara:
Ṣe apẹrẹ oogun kan ti o sopọ mọ amuaradagba yii.
Ko si aabo, ko si synthesizability, ko si ijerisi; AI ṣe agbejade aiṣedeede, abajade ti a ko rii daju.
Ibere ti o lagbara:
Ipa rẹ: chemist iṣiro. Ṣe imọran ilana SCREENING kan (orisun-docking) fun awọn scaffolds moleku kekere ti o ni agbara lati sopọ mọ amuaradagba [afojusun]. Maṣe ṣe awọn ohun elo ti nja; dipo ṣapejuwe igbese nipa igbese eyiti ile-ikawe wo, apo wo, igbelewọn ati awọn asẹ lati lo, ati bii o ṣe le fọwọsi oludije kọọkan pẹlu isunmọ esiperimenta.
Iyatọ naa: idojukọ ete, iwọn ojulowo, afọwọsi ti o fojuhan ati imọ aabo.
Ti eleto bisesenlo ati afọwọsi
igbese
AI ilowosi
ààlà
ijerisi
Asọtẹlẹ igbekalẹ
AlphaFold 3D awoṣe
Aimi, laisi ligand
Cryo-EM/cristallography
Igbelewọn igbekele
pLDDT ọrọìwòye
Agbegbe kekere koyewa
Independent lafiwe awoṣe
ibi iduro
awọn ọna lẹsẹsẹ
Dimegilio ≠ ijora
SPR/ITC wiwọn
iyipada oniru
Iṣeduro oludije
Iṣiro ipa
adanwo aṣayan iṣẹ-ṣiṣe
iṣelọpọ moleku
titun oludije
Synthesis / iduroṣinṣin
Chemist + idanwo tutu
Molecular dainamiki: mu ṣiṣẹ be
AlphaFold yoo fun ọ ni ẹyọkan, fọto tio tutunini; Sibẹsibẹ, awọn ọlọjẹ jẹ awọn ẹrọ ti n gbe nigbagbogbo, gbigbọn, awọn apo wọn ṣii ati pipade. Molecular dynamics Simulation (MD-iṣiro kọnputa ti iṣipopada ti awọn ọta moleku lori akoko ni ibamu si awọn ofin fisiksi ti Newton) jẹ ki iṣipopada yii han: boya apo oogun kan ṣii nitootọ, bawo ni iyipada ṣe yipada ni irọrun, boya abuda kan duro iduroṣinṣin. AI ṣe iranlọwọ ni siseto iṣeto MD kan (aṣayan aaye agbara, apoti omi, awọn igbesẹ iwọntunwọnsi) ati akopọ awọn abajade, ṣugbọn iwulo ti ara ti kikopa (akoko to to, aaye agbara to tọ) jẹ idajọ amoye. Simulation kukuru tabi aiṣedeede ti o ṣe agbejade abajade ti o han gidi ṣugbọn asan ni ti ara.
Imọran: Ṣaaju ki o to gbẹkẹle abajade simulation MD kan, beere awọn ibeere meji: ṣe simulation naa ti pẹ to (ti eto naa ti de iwọntunwọnsi) ati pe o funni ni ihuwasi kanna nigbati a tun tun ṣe (pẹlu irugbin ibẹrẹ ti o yatọ)? Ẹyọ kan, kikopa kukuru fihan aṣa kan, kii ṣe ẹri.
Awọn aṣiṣe ti o wọpọ
- A ro pe eto naa jẹ idaniloju laisi wiwo pLDDT. Awọn iṣeduro ti o da lori awọn agbegbe ailewu kekere jẹ ṣina.
- Asise awọn docking Dimegilio bi ohun ijora wiwọn. Dimegilio jẹ ojulumo; O nilo idanwo.
- Asise a aimi be fun a ìmúdàgba otito. Awọn ọlọjẹ gbe; Ilana kan ko sọ gbogbo itan naa.
- Gbigba awọn didaba fun awọn moleku ti kii ṣe iṣelọpọ. Ijade ọja gbọdọ kọja nipasẹ àlẹmọ kemikali.
- Ifọju aabo / lilo meji-meji. Awọn ibeere lati ṣe apẹrẹ majele tabi awọn aṣoju ipalara yẹ ki o kọ.
Ni soki
AlphaFold ati docking jẹ awọn irinṣẹ AI ti o lagbara ti o mu iyara-ẹrọ amuaradagba ati wiwa oogun; Asọtẹlẹ igbekalẹ ṣe itọsọna ọna, docking too awọn ẹgbẹẹgbẹrun awọn ohun elo, awọn awoṣe ipilẹṣẹ daba awọn oludije tuntun. Ṣugbọn abajade ti gbogbo rẹ jẹ arosọ: ka awọn ikun igbẹkẹle pLDDT, maṣe ṣe asise Dimegilio docking fun ijora, maṣe dapo eto aimi pẹlu otitọ ti o ni agbara, ati rii daju pe oludije pataki kọọkan ni idanwo. Synthesizability, ailewu ati akiyesi lilo-meji jẹ pataki ni apẹrẹ moleku.
Ohun elo iṣẹ-ṣiṣe
Wa asọtẹlẹ igbekalẹ fun ọkọọkan amuaradagba ti o wa ni gbangba lati ibi ipamọ data AlphaFold (tabi olupin ori ayelujara). Ṣayẹwo maapu pLDDT ki o si lọtọ ailewu ati awọn agbegbe ifura. Lẹhinna ni asọye AI lori aaye ti nṣiṣe lọwọ ti amuaradagba yii ki o ṣe afiwe ibeere kọọkan ti o ṣe pẹlu maapu pLDDT: Njẹ ẹtọ naa da lori agbegbe igbẹkẹle kekere? Ṣe ayẹwo abajade ni paragirafi kan.
akojọ ayẹwo
- [] Mo ṣe iṣiro asọtẹlẹ igbekalẹ papọ pẹlu Dimegilio igbẹkẹle pLDDT.
- [] Mo ti yago fun awọn ẹtọ ti o da lori awọn agbegbe igbẹkẹle kekere.
- [] Mo tumọ Dimegilio docking bi ipo ibatan, kii ṣe ibatan pipe.
- [] Mo ṣe akiyesi pe eto aimi ko ṣe aṣoju ihuwasi agbara.
- [] Mo ṣe àlẹmọ awọn didaba moleku ti iṣelọpọ nipasẹ iṣelọpọ ati ailewu.
- [] Mo so asọtẹlẹ pataki kọọkan pọ si ero ijẹrisi idanwo.