Uru:
- Ikike iji akara ntụkwasị obi pLDDT nyochaa amụma nhazi AlphaFold ma zere nkwupụta dabere na mpaghara ntụkwasị obi dị ala.
- Ikike ịkọwa akara ndochi dị ka ogo nke ikwu, ọ bụghị mmekọ zuru oke, yana nyochaa ndị aga-aga nwere nleba mmekọrịta.
- Ikike inyocha aro mkpụrụ ndụ ihe na-arụpụta ihe site na nhazi, nkwụsi ike na biosafety yana jikọta amụma dị oke egwu na nnwale mmiri.
Iji ghọta ihe protein na-eme, ọ dị mkpa ịmara ọdịdị akụkụ atọ ya; n'ihi na Ọdịdị na-ekpebi ọrụ - na catalytic n'akpa uwe nke enzyme, na-ekekọta elu nke a nnata mgbe niile na-ebilite si ya atọ akụkụ udi. Ruo ọtụtụ iri afọ, ikpughe usoro nke protein were ọtụtụ ọnwa nke nnwale (X-ray crystallography, cryo-EM). AlphaFold na ụdị AI ndị yiri ya agbanweela foto a: ha nwere ike ibu amụma nhazi akụkụ atọ nke protein site na usoro amino acid nwere ezi ziri ezi na nkeji. Nke a bụ mgbanwe maka bioengineering; Mana ịmara oke mgbanwe mgbanwe bụ ọnọdụ maka iji ya n'enweghị nsogbu.
Na nke a unit, ị ga-amụta otú e si eji AI na Ọdịdị amụma, molekul docking (na-agbakọ otú ike a obere molekul ejikọta a protein) na molekul imewe workflows; Na nzọụkwụ ọ bụla, ị ga-amụta ebe amụma ga-agwụ na nnwale na-amalite.
AlphaFold: ike na oke
AlphaFold (ụdị mmụta mmụta miri emi nke na-ebu amụma nhazi 3D site na usoro protein) na-emepụta akara ntụkwasị obi (pLDDT - uru sitere na 0 ruo 100 na-egosi otú obi siri ike ihe nlereanya ahụ dị maka amino acid ọ bụla) na amụma ọ bụla. PLDDT dị elu (> 90) bụ nke a pụrụ ịdabere na ya; Mpaghara dị ala (<50) na-abụkarị mpaghara ọgba aghara — akụkụ protein ndị na-agbanwe agbanwe nke na-enweghị nhazi a kapịrị ọnụ-ma ọ bụ mpaghara ebe ihe nlereanya ahụ ejighị n'aka. Oke AlphaFold ga-amata bụ na ọ na-enye otu nhazi static (ọ bụghị mmegharị nke protein), ọ naghị egosipụta ligand (obere molecule na-ejikọta protein) ma ọ bụ mmetụta ion metal, ọ naghị ejide mmetụta aghụghọ nke mmụgharị, ọ naghị ekwe nkwa ma mgbagwoju anya ga-etolite.
Akpachara anya: AlphaFold bụ amụma amụma, ọ bụghị ihe nrụpụta nnwale. Ịkwa usoro dabere na mpaghara pLDDT dị ala ma ọ bụ ịchọpụta akpa ọgwụ na mpaghara ndị a na-eduhie eduhie. A ga-akwadorịrị usoro dị mkpa site na usoro nnwale (crystallography, cryo-EM).
Docking: ịkọ ụgbọ mmiri
Ajụjụ bụ isi na nkà mmụta ọgwụ na enzyme bụ: "molecule a ọ na-ejikọta na protein a, oleekwa otú ike siri ike?" Docking na-agbakọ nke a wee tinye ya na ọrụ akara - ihe atụ mgbakọ na mwepụ na-eme atụmatụ ike njide. Mana akara n'ọdụ ụgbọ mmiri bụ ndị ikwu na anaghị ebu amụma n'ezie njikọ njikọ; Ọnụ ọgụgụ ziri ezi ụgha dị elu. Ụzọ ọhụrụ dabere na AI na-eme ka ịkwọ ụgbọ mmiri ọsọ ọsọ na nke ziri ezi, mana nsonaazụ ka bụ usoro nyocha - nke ejiri nnwale nnwale (dị ka SPR, ITC) kwadoro.
NDỤMỌDỤ: Jiri ọdụ ụgbọ mmiri mee ka usoro puku kwuru puku ụmụ irighiri ihe tupu nnwale, ọ bụghị maka mkpebi “bind/no-bind” zuru oke. Ịmekọrịta na ịnwale ụmụ irighiri ihe dị elu 50 na-arụ ọrụ nke ọma karịa ịnwale 50 na enweghị usoro; Ma ahụmahụ na-ekpebi.
Ọdịdị molekụla na ụdị mmepụta ihe
Ụdị mmepụta-AI nke nwere ike "ichepụta" usoro protein ọhụrụ ma ọ bụ obere ụmụ irighiri ihe - nwere ike ịtụ aro ụmụ irighiri ihe ndị nwere ihe ndị a chọrọ: enzyme kwụsiri ike karị, ihe nrịbama ọgwụ ọhụrụ na-ejikọta na ebumnuche. Nke a dị ike, ma ọ nwere ọnyà abụọ: ihe nlereanya ahụ nwere ike ikwu na-enweghị ike ịmepụta (kemịkalụ na-agaghị ekwe omume ịmepụta) mkpụrụ ndụ ma ọ bụ usoro na-ezighị ezi. Ọ bụ ya mere a na-eji enyocha ihe na-arụpụta ihe mgbe niile site na nhazi, nkwụsi ike na nchekwa.
Obere ikpe atọ
Ikpe 1 - Ọdịdị na-eduzi atụmatụ ahụ. Otu ndị injinia enzyme na-arụ ọrụ na-enweghị usoro nnwale nke enzyme ebumnuche. AlphaFold rụtụrụ aka na saịtị ahụ e buru n'amụma na-arụ ọrụ - mpaghara ebe enzyme na-eme mmeghachi omume kemịkalụ; Ndị otu ahụ haziri mgbanwe 3 na mpaghara a. N'ime nnwale ahụ, otu mụbara ọrụ site na ugboro 2.3. Mana ngbanwe abụọ anaghị arụ ọrụ - amụma butere, nnwale kpebiri.
Ikpe 2 - Ọnyà mpaghara ntụkwasị obi dị ala. Nwa akwụkwọ chọrọ itinye ọgwụ na "akpa" na nhazi AlphaFold. N'ileghachi anya na map pLDDT, ọ hụrụ na mpaghara ahụ bụ ebe nchekwa dị ala, nke nwere ike na-adịghị mma nke nwere akara 38. Ọ kwagara n'ọdụ ụgbọ mmiri na mpaghara nchekwa; egbochiri imefusị ọnwa na ebumnuche na-ezighi ezi.
Ikpe 3 - Unsynthesizable amaghị. Ihe atụ nke mkpụrụ ndụ ihe atụ tụrụ aro molekul 200 na-ejikọta na ebumnuche nwere akara dị elu. Mgbe onye na-ahụ maka kemist nyochara ya, ọ chọpụtara na 40% nke ya enweghị ike ịmekọrịta ya ma ọ bụ na ọ ga-akwụsi ike. Ozugbo ọdọ mmiri ndị fọdụrụnụ ghọrọ ihe ezi uche dị na ya, 12 ahaziela.
Ndebiri anọ enwere ike iṅomi
1) Nkwupụta mmepụta AlphaFold:
Ọrụ gị: structural biologist. Aga m enye gị nchịkọta pLDDTscore nke amụma AlphaFold. Chọpụta mpaghara ndị a pụrụ ịdabere na ya (> 90) na ndị na-enyo enyo (<50). Ewelitela usoro nkwuputa ọ bụla dabere na mpaghara ntụkwasị obi dị ala. Dee n'ime mbipụta gị na nke a abụghị ihe nrụpụta nnwale yana otu esi enyocha ya.
2) Ịkwado usoro nhazi ọrụ:
Ọrụ gị: computational chemist. Kọwaa obere mkpirisi docking na-arụ ọrụ maka [protein ebumnuche]: nkwadebe protein, nkowa akpa akpa, nkwadebe ligand, akara akara, usoro. Kọwaa na akara n'ọdụ ụgbọ mmiri abụghị njikọ zuru oke yana site na usoro nnwale (SPR/ITC) a ga-enyocha ya.
3) Nkwenye imewe mgbanwe:
Ọ ga-amasị m ịtụ aro maka mmụgharị iji bulie nkwụsi ike nke enzyme. Maka ndụmọdụ ọ bụla: ọnọdụ ebumnuche, echiche (echiche nhazi) na ihe ize ndụ nwere ike ime (mfu nke ọrụ). Kọwapụta na ndị a bụ ịkọ nkọ na a ga-anwale nke ọ bụla site na nnwale. Nye ihe ruru ntụnye 5 wee bute ụzọ.
4) Nchacha mmepụta ihe:
Nye m njirisi maka inyocha ụmụ irighiri ihe ndị a tụrụ aro site n'ụdị okike: synthesizability, nkwụsi ike kemịkalụ, mbinye aka nsi nsi ( caveats nhazi), ịdị arọ molecular, na solubility. Gwa m ọnụ ụzọ nke m ga-esi "wepụ" maka akara ọ bụla. Nke a bụ ihe nzacha mbụ; Mkpebi ikpeazụ bụ nke ụlọ nyocha mmiri.
Ngwa ngwa adịghị ike / Ike siri ike
Ngwa ngwa adịghị ike:
Chepụta ọgwụ na-ejikọta na protein a.
Enweghị nchekwa, enweghị nhazi, enweghị nkwenye; AI na-emepụta ihe na-enweghị isi, enweghị ike ịchọpụta.
Mgbasa ozi siri ike:
Ọrụ gị: computational chemist. Tụpụta atụmatụ nyocha (dabere n'ọdụ ụgbọ mmiri) maka obere molecule scaffolds nwere ikike ijikọ na protein [lekwasịrị]. Adịla kọnkụl molekul; kama kọwaa nzọụkwụ site nzọụkwụ nke ọbá akwụkwọ, akpa, akara akara na nke nzacha iji, yana otu esi eme ka onye ọ bụla nwee mmekọrita nnwale.
Ọdịiche: atụmatụ elekwasị anya, oke ezi uche dị na ya, nkwado doro anya na mmata nchekwa.
Usoro ọrụ ahaziri na nkwado
nzọụkwụ
Ntinye aka AI
oke
nkwenye
Amụma owuwu
Ụdị AlphaFold 3D
Static, enweghị ligand
Cryo-EM/cystallography
Ntule ntụkwasị obi
okwu pLDDT
Mpaghara dị ala edoghị anya
Ntụnyere ụdịdị nọọrọ onwe ya
ọdụ ụgbọ mmiri
ngwa ngwa ụdị
Akara ≠ mmekọrịta
Ntụle SPR/ITC
ngbanwe imewe
Nkwanye onye ndoro-ndoro ochichi
Atụmatụ mmetụta
nnwale ọrụ
mmepụta molekul
onye ndoro-ndoro ochichi ohuru
Synthesis / kwụsie ike
Chemist + nyocha mmiri
Ọnọdụ molekụla: nhazi arụ ọrụ
AlphaFold na-enye gị otu foto oyi kpọnwụrụ; Otú ọ dị, ndị na-edozi ahụ bụ igwe na-emegharị mgbe niile, na-ama jijiji, akpa ha na-emeghe ma na-emechi. Molecular dynamics simulation (MD-mgbakọ kọmputa nke mmegharị nke atom molecule ka oge na-aga dị ka iwu Newton si physics) na-eme ka mmegharị a pụta ìhè: ma akpa ọgwụ na-emeghe n'ezie, ka mgbanwe mgbanwe na-agbanwe, ma njikọ na-adịgide adịgide. AI na-enyere aka n'ịhazi nhazi MD (nhọrọ mpaghara ike, igbe mmiri, usoro nha nhata) na ịchịkọta nsonaazụ ya, mana ịdị irè anụ ahụ nke ịme anwansị (oge zuru oke, ebe ike ziri ezi) bụ mkpebi ndị ọkachamara. Simulation dị mkpụmkpụ ma ọ bụ nke arụrụghị nke ọma na-arụpụta nsonaazụ na-egosi na ọ dị adị mana enweghị isi n'anụ ahụ.
NDỤMỌDỤ: Tupu ị tụkwasị obi na nsonaazụ nke simulation MD, jụọ ajụjụ abụọ: ịme anwansị ahụ ogologo oge (usoro ahụ erutela nha nha) ma ọ na-enye otu omume ahụ mgbe a na-emegharị ya (ya na mkpụrụ mmalite dị iche)? Otu ịme anwansị, nkenke na-egosi usoro, ọ bụghị ihe akaebe.
Mmejọ ndị nkịtị
- Na-eche na nhazi ahụ doro anya na-eleghị pLDDT anya. Mkpesa dabere na mpaghara nchekwa dị ala na-eduhie eduhie.
- Na-emejọ akara ọdụ ụgbọ mmiri dị ka nha mmekọrịta. Akara bụ ikwu; Ọ na-achọ nnwale.
- Na-emehie usoro kwụ ọtọ maka eziokwu dị ike. Protein na-agagharị; Otu usoro anaghị akọ akụkọ ahụ dum.
- Ịnabata ntụnye maka ụmụ irighiri ihe anaghị arụ ọrụ. Ihe nrụpụta ga-agaferịrị na nzacha kemịkalụ.
- Nchekwa/isi-eji abụọ. Arịrịọ maka imepụta nsị ma ọ bụ ihe ndị na-emerụ ahụ kwesịrị ịjụ.
Na nchịkọta
AlphaFold na docking bụ ngwa AI siri ike nke na-eme ka injinia protein na nchọpụta ọgwụ ngwa ngwa; Amụma ihe owuwu na-eduga n'ụzọ, na-ebugharị ụdị puku ụmụ irighiri ihe, ụdị mmepụta ihe na-atụ aro ndị ga-eme ntuli aka ọhụrụ. Mana nsonaazụ nke ihe niile bụ echiche: gụọ ọnụọgụ ntụkwasị obi pLDDT, mehiela akara akara maka mmekọrịta, emegharịla usoro kwụ ọtọ na eziokwu siri ike, wee nyochaa onye nyocha ọ bụla dị oke egwu. Synthesizability, nchekwa na mmata eji eme ihe abụọ dị mkpa n'ichepụta molekul.
Ọrụ ngwa
Chọta amụma nhazi maka usoro protein dị n'ihu ọha site na nchekwa data AlphaFold (ma ọ bụ nkesa ịntanetị). Nyochaa maapụ pLDDT wee kewapụ mpaghara nchekwa na enyo. Mgbe ahụ, nwee nkwupụta AI na saịtị na-arụ ọrụ nke protein a wee jiri ihe ọ bụla ọ na-ekwu tụnyere maapụ pLDDT: nkwupụta a dabere na mpaghara enweghị ntụkwasị obi? Tụlee nsonaazụ ya n'otu paragraf.
ndetu
- [] Atụlere m amụma nhazi yana akara ntụkwasị obi pLDDT.
- [ ] Ezere m ebubo dabere na mpaghara ntụkwasị obi dị ala.
- [ ] A tụgharịrị m akara ndochi dị ka ọkwa nke ikwu, ọ bụghị njikọ zuru oke.
- [] Achọpụtara m na nhazi nke static anaghị anọchi anya omume dị ike.
- [ ] Edere m aro mkpụrụ ndụ na-arụpụta ihe site na nhazi na nchekwa.
- [ ] Ejikọtara m amụma ọ bụla dị egwu na atụmatụ nkwenye nnwale.