Lợi nhuận:
- Khả năng phân biệt giữa các đặc điểm được tính toán xác định và các đặc điểm được ước tính thống kê và xác định mức độ tin cậy
- Khả năng đánh giá khu vực mà mô hình đáng tin cậy bằng cách sử dụng khái niệm miền ứng dụng
- Khả năng hiểu rằng người ta nên sử dụng các dự đoán về đặc điểm để xếp hạng ứng viên và đưa ra quyết định cuối cùng thông qua thử nghiệm.
Trước khi tổng hợp một phân tử, chúng ta thường hỏi: "Nó có tan trong nước không? Nó có tính axit như thế nào? Nó có xuyên qua màng tế bào không? Nó có hợp lý để làm thuốc không?" Dự đoán câu trả lời cho những câu hỏi này trước khi thí nghiệm giúp tiết kiệm rất nhiều thời gian. AI và các mô hình chuyên biệt của nó (đặc biệt là QSAR - Mối quan hệ hoạt động-cấu trúc định lượng, tức là mô hình thống kê dự đoán một đặc tính từ các bộ mô tả cấu trúc của phân tử) có tác dụng mạnh mẽ trong những dự đoán này. Nhưng những dự đoán này là dự đoán về xác suất chứ không phải phép đo. Trong phần này, chúng ta sẽ tìm hiểu về tính năng dự đoán, điểm mạnh của nó và khái niệm quan trọng nhất, vùng khả năng ứng dụng (khu vực mà mô hình đáng tin cậy).
Những tính năng nào được dự đoán?
- logP: Hệ số phân chia dầu/nước của phân tử; Nó cho thấy tính ưa mỡ (thích chất béo). Quan trọng trong việc hấp thụ thuốc.
- Độ hòa tan (logS): Độ hòa tan trong nước.
- pKa: Độ axit/kiềm; Độ pH mà tại đó một nhóm bị ion hóa.
- TPSA: Diện tích bề mặt cực tôpô; Nó được sử dụng trong ước tính tính thấm.
- Lipinski “quy tắc năm”: Ngưỡng thực tế cho trọng lượng phân tử, logP, số lượng người cho/chấp nhận liên kết H của các ứng cử viên thuốc uống.
Một số giá trị này được tính toán một cách xác định (ví dụ: TPSA, số liên kết H) bằng các công cụ như RDKit; Một số trong số đó là ước tính thống kê (logS, hoạt động sinh học). Biết được sự khác biệt này sẽ quyết định mức độ tin cậy của bạn.
Mẹo: Phân biệt xem một đối tượng địa lý là “được tính toán” (dựa trên quy tắc, có thể lặp lại) hay “được dự đoán” (từ mô hình, không chắc chắn). Có độ tin cậy cao trong tính toán, thận trọng trong dự đoán và kiểm chứng dự đoán bằng thực nghiệm.
Phạm vi áp dụng: khái niệm quan trọng nhất
Mô hình QSAR hoạt động tốt trên các phân tử tương tự với các phân tử mà nó đã được đào tạo. Nếu bạn đưa ra một phân tử rất khác với dữ liệu huấn luyện (ví dụ: một bộ xương rất lớn, bất thường), mô hình sẽ vẫn tạo ra một con số, nhưng con số đó sẽ không đáng tin cậy. Điều này được gọi là “nằm ngoài phạm vi áp dụng”. Người mẫu luôn đưa ra câu trả lời; Công việc của bạn là cho biết câu trả lời có đáng tin cậy hay không.
Thậm chí còn rủi ro hơn khi mô hình ngôn ngữ đưa ra một giá trị thuộc tính: nó tạo ra số dưới dạng giá trị "có vẻ có thể xảy ra" mà không có phép tính cơ bản. Vì vậy, nếu có thể, hãy lấy các giá trị tính năng từ một công cụ xác định (RDKit) hoặc mô hình QSAR mang lại sự không chắc chắn chứ không phải từ mô hình ngôn ngữ.
Từng bước: dự đoán tính năng an toàn
- Xác minh phân tử: Phân tích SMILES bằng RDKit (đơn vị 2).
- Tính toán các giá trị xác định: MA, logP (được tính toán), TPSA, số liên kết H từ RDKit.
- Đánh dấu các dự đoán riêng biệt: Giữ các dự đoán của mô hình như logS, hoạt động, v.v. bằng thẻ "dự đoán".
- Kiểm tra miền ứng dụng: Phân tử có giống dữ liệu huấn luyện không? Nó có cực kỳ lớn/bất thường không?
- Sử dụng để xếp hạng chứ không phải quyết định: Sử dụng dự đoán để xếp hạng ứng viên; Sự lựa chọn cuối cùng là thử nghiệm.
- Đóng theo thử nghiệm: Xác minh các đặc tính quan trọng (độ hòa tan, pKa) bằng phép đo.
Bốn mẫu có thể sao chép
1) Các tính năng xác định với RDKit:
from rdkit import Chemfrom rdkit.Chem import Descriptors, rdMolDescriptorsmol = Chem.MolFromSmiles("CC(=O)Oc1ccccc1C(=O)O") # aspirinprint("MA:", round(Descriptors.MolWt(mol),2))print("logP (được tính toán):", round(Descriptors.MolLogP(mol),2))print("TPSA:", round(Descriptors.TPSA(mol),1))print("Người cho liên kết H:", rdMolDescriptors.CalcNumHBD(mol))print("Người chấp nhận liên kết H:", rdMolDescriptors.CalcNumHBA(mol))
2) Đánh giá quy tắc Lipinski:
Phân tử (SMILES): [SMILES]Nhiệm vụ: Đánh giá việc tuân thủ quy tắc Lipinski số 5 với các giá trị MA, logP, HBD, HBA được tính toán từ RDKit. Đánh dấu từng tiêu chí riêng biệt là đạt/không đạt. Quy tắc: KHÔNG tạo nên các con số; Tôi sẽ lấy nó từ RDKit, bạn bình luận.
3) Ước tính tính năng + yêu cầu không chắc chắn:
Phân tử (SMILES): [SMILES]Nhiệm vụ: Đưa ra ước tính định tính về độ hòa tan trong nước (logS) (cao/trung bình/thấp) và giải thích cơ sở lý luận bằng các đặc điểm cấu trúc. Đừng đưa ra con số chính xác; Nói rằng đây là DỰ ĐOÁN và cần được xác nhận bằng thí nghiệm. Cảnh báo nếu phân tử có cấu trúc bất thường (rủi ro ứng dụng).
4) Xếp hạng ứng viên (ưu tiên theo dự đoán):
Dưới đây là SMILES của 5 phân tử. Nhiệm vụ: Xếp hạng chúng theo độ hòa tan trong nước (hòa tan nhiều nhất đến ít hòa tan nhất) dựa trên các đặc điểm cấu trúc (số nhóm cực, số vòng, tính ưa mỡ). Viết giải thích cho mỗi quyết định xếp hạng. Lưu ý: Đây là cách sắp xếp SƠ BỘ; Việc lựa chọn cuối cùng sẽ được thực hiện bằng cách đo lường.
Dấu nhắc yếu / Dấu nhắc mạnh
yếu:
Độ hòa tan của phân tử này là gì?
AI tạo thành một số không tồn tại trong phép tính (ví dụ: "12 mg/mL"); Nó mang lại sự tự tin nhưng có thể sai.
Mạnh mẽ:
Phân tử (SMILES): [SMILES].Nhiệm vụ: 1) Tôi sẽ tính logP, TPSA, HBD/HBA bằng RDKit: [values].2) Dựa trên các giá trị này, giải thích xem độ phân giải có cao/trung bình/thấp hay không.3) Đưa ra con số chính xác; Nói rằng đó là một phỏng đoán và các thí nghiệm là bắt buộc.
Sự khác biệt: chúng tôi lấy các giá trị xác định từ chiếc xe và khiến AI chỉ giải thích chúng; Chúng tôi đã yêu cầu một cách rõ ràng về sự không chắc chắn và nhu cầu thử nghiệm.
Các loại tính năng và mức độ tin cậy
tính năng
Làm thế nào để có được
tin tưởng
ghi chú
trọng lượng phân tử
RDKit (xác định)
rất cao
Cắt từ công thức
TPSA, HBD/HBA
RDKit (xác định)
cao
dựa trên quy tắc
logP (được tính toán)
mô hình RDKit
trung bình cao
Có thể đi chệch khỏi thử nghiệm
logS (độ phân giải)
ước tính QSAR
trung bình
Phụ thuộc vào lĩnh vực áp dụng
pKa
mô hình đặc biệt
trung bình
Nó rơi vào một cấu trúc phức tạp
hoạt động sinh học
QSAR/ML
Biến
Hãy chắc chắn kiểm tra và xác minh
trường hợp nhỏ
Trường hợp 1 - Số lượng độ phân giải được trang bị. Một sinh viên hỏi AI về độ hòa tan của một hợp chất; Ông nhận được câu trả lời là “25 mg/mL” và thiết lập thiết kế thí nghiệm cho phù hợp. Giá trị thực tế trong phép đo là ~2 mg/mL, chênh lệch gấp 10 lần. AI đã tạo nên con số. Bài học: không lấy các thuộc tính như độ phân giải làm số từ mô hình ngôn ngữ; dự đoán định tính + đo lường.
Trường hợp 2 - Nằm ngoài phạm vi áp dụng. Một mô hình QSAR cho biết "hoạt động cao" đối với một đại phân tử lớn rất khác so với tập huấn luyện. Người dùng nhận thấy rằng phân tử này không giống với dữ liệu huấn luyện và cho rằng dự đoán đó không đáng tin cậy; Thí nghiệm cho hoạt động thực sự thấp. Bài học: mô hình luôn phản hồi; Nếu nó nằm ngoài phạm vi, câu trả lời là vô giá trị.
Trường hợp 3 - Sử dụng Lipinski đúng cách. Trên một phân tử ứng cử viên, AI đã đánh giá Lipinski với các giá trị từ RDKit: MA 512 (>500, đường biên), logP 4.8 (thuận lợi), HBD 2, HBA 7. Người dùng diễn giải chính xác "còn lại một tiêu chí nhưng quy tắc không tuyệt đối" và không loại bỏ hoàn toàn phân tử đó. Bài học: quy tắc là hướng dẫn chứ không phải ngưỡng; Giải thích với bối cảnh.
Những lỗi thường gặp
- Lấy số lượng tính năng từ mô hình ngôn ngữ. Các giá trị không được tính toán là bịa đặt; Sử dụng công cụ hoặc mô hình xác định với mức độ không chắc chắn.
- Bỏ qua lĩnh vực ứng dụng. Mô hình tạo ra các số cho mỗi phân tử; không đáng tin cậy bên ngoài lĩnh vực này.
- Xem xét một phép đo ước tính. logS là ước tính; Nó không thể thay thế cho độ phân giải thử nghiệm.
- Coi Lipinski là quy tắc tuyệt đối. Ứng viên ở biên giới không tự động bị loại; Nhiều loại thuốc vi phạm quy tắc.
- Nhầm lẫn giữa “được tính toán” với “ước tính”. TPSA được tính toán (đáng tin cậy), hoạt động được ước tính (không chắc chắn).
Thận trọng: Dự đoán tính năng rất tốt cho việc xếp hạng và ưu tiên ứng viên; nhưng không phải để quyết định một mình. “Mô hình nói hòa tan” là một giả thuyết; “Tôi đo, nó tan” là kết quả.
Tóm lại
- Các đặc tính phân tử có thể được dự đoán trước khi thí nghiệm và tiết kiệm rất nhiều thời gian.
- Một số tính năng được tính toán xác định (MA, TPSA, HBD/HBA), một số là ước tính thống kê (logS, hoạt động).
- Miền ứng dụng là khái niệm quan trọng nhất: mô hình luôn trả lời nhưng không đáng tin cậy bên ngoài miền.
- Lấy số lượng tính năng từ RDKit hoặc mô hình mơ hồ, không phải mô hình ngôn ngữ.
- Sử dụng dự đoán để xếp hạng ứng viên; Đưa ra quyết định cuối cùng bằng cách thử nghiệm.
Nhiệm vụ ứng dụng
Chọn năm phân tử (ví dụ: một loạt thuốc). Tính toán MA, logP, TPSA, HBD, HBA cho từng loại bằng RDKit và đánh giá Lipinski. Riêng biệt, hãy yêu cầu AI đưa ra ước tính định tính (không phải con số) về độ hòa tan của từng phân tử và trường cảnh báo khả năng ứng dụng. Thu thập các giá trị xác định và dự đoán AI trong một bảng. Phân tử nào có đặc điểm giống thuốc nhất? Sự không chắc chắn cao nhất ở đâu?
danh sách kiểm tra
- [ ] Tôi phân biệt giữa các thuộc tính được tính toán và dự đoán xác định.
- [ ] Tôi đang nhận các giá trị thuộc tính từ RDKit/model, không phải từ mô hình ngôn ngữ.
- [ ] Tôi nhận thấy các phân tử nằm ngoài phạm vi áp dụng.
- [ ] Tôi sử dụng Lipinski như một hướng dẫn chứ không phải là một quy tắc tuyệt đối.
- [ ] Tôi sử dụng các dự đoán để xếp hạng và quyết định để thử nghiệm.
- [ ] Tôi có kế hoạch xác minh các tính năng quan trọng bằng phép đo.