Molekulýar eýeçiligi çaklamak we QSAR: Rezolýusiýa, pKa we model çäkleri

Girdeji:

• Determiniki taýdan hasaplanan aýratynlyklary we statistik taýdan bahalandyrylan aýratynlyklary tapawutlandyrmak we ynam derejesini kesgitlemek ukyby
• Ulanylýan domen düşünjesini ulanyp, modeliň ygtybarly sebitine baha bermek ukyby
• Dalaşgärleri tertipleşdirmek we synag arkaly iň soňky karary bermek üçin häsiýetli çaklamalary ulanmalydygyna düşünmek ukyby.

Bir molekulany sintez etmezden ozal köplenç soraýarys: "Suwda ereýärmi? Näçe kislotaly? Öýjük membranasyndan geçýärmi? Neşe dalaşgäri hökmünde delil getirip bolarmy?" Synagdan ozal bu soraglaryň jogaplaryny çaklamak köp wagt tygşytlaýar. AI we onuň ýöriteleşdirilen modelleri (esasanam QSAR - mukdar gurluşy-işjeňlik gatnaşyklary, ýagny molekulanyň gurluş beýan edijilerinden bir emlägi çaklaýan statistik model) bu çaklamalarda güýçli. Emma bu çaklamalar, ölçeg däl-de, ähtimallygyň çaklamalarydyr. Bu bölümde aýratynlyk çaklamasy, güýçli taraplary we iň möhüm düşünjesi, ulanylýan zona (modeliň ygtybarly sebiti) öwreneris.

Haýsy aýratynlyklar çak edilýär?

• logP: molekulanyň ýag / suw bölüniş koeffisiýenti; Lipofilligi görkezýär (ýagy halaýan). Neşe serişdeleriniň siňdirilmeginde möhüm ähmiýete eýe.
• Çekişme (logS): Suwda näderejede ereýär.
• pKa: Kislota / aşgarlyk; Bir toparyň ionlaşýan pH.
• TPSA: Topologiki polýar üst meýdany; Geçirijiligini bahalandyrmakda ulanylýar.
• Lipinski “bäşligiň düzgüni”: Molekulýar agram, logP, H-bond donorlarynyň / dilden neşe dalaşgärlerini kabul edijileriň sany.

Bu bahalaryň käbiri RDKit ýaly gurallar bilen kesgitleýji hasaplanýar (meselem, TPSA, H-bond sanlary); Olaryň käbiri statistiki bahalandyrmalar (logS, biologiki işjeňlik). Bu tapawudy bilmek, näçeräk ynanýandygyňyzy kesgitleýär.

Maslahat: Aýratynlygyň “hasaplanandygyny” (düzgüne esaslanýan, gaýtalanýan) ýa-da “çaklanylandygyny” tapawutlandyryň (modelden, näbelliliginden). Hasaplamalara ýokary ynam, çaklamalara seresap ynam we çaklamalary synag arkaly barlaň.

Ulanyş gerimi: iň möhüm düşünje

QSAR modeli, tälim berlen molekulalara meňzeş molekulalarda gowy işleýär. Okuw maglumatlaryndan düýpgöter tapawutly bir molekula berseňiz (mysal üçin, gaty uly, üýtgeşik skelet), model henizem san öndürer, ýöne bu san ygtybarly bolmaz. Bu "ulanylyş çäginden daşda bolmak" diýilýär. Model elmydama jogap berýär; Jogabyň ygtybarlydygyny ýa-da ýokdugyny aýtmak siziň işiňiz.

Dil modeli atribut bahasyny bereninde has töwekgelçiliklidir: esasy hasaplamasyz san "ähtimal görünýän" baha hökmünde öndürýär. Şonuň üçin mümkin bolsa, dil modelinden däl-de, näbellilik berýän kesgitleýji guraldan (RDKit) ýa-da QSAR modelinden aýratynlyk bahalaryny alyň.

Stepdimme-ädim: ygtybarly aýratynlygy çaklamak

1. Molekulany barlaň: SMILES-i RDKit bilen bölüň (2-nji bölüm).
2. Determiniki hasaplaň: MA, logP (hasaplanýar), TPSA, RDKit-den H-bond belgileri.
3. Çaklamalary aýratyn belläň: logS, işjeňlik we ş.m. ýaly model çaklamalaryny "çaklama" belligi bilen saklaň.
4. Ulanylýan domeni barlaň: Molekula okuw maglumatlaryna meňzeýärmi? Örän uly / adaty dälmi?
5. Karar bermek üçin däl-de, reýting üçin ulanyň: Dalaşgärleriň derejesini kesgitlemek üçin çaklamalary ulanyň; Iň soňky saýlaw synag.
6. Synag arkaly ýapyň: Ölçeg bilen möhüm häsiýetleri (çözüliş, pKa) barlaň.

Göçürip boljak dört şablon

1) RDKit bilen kesgitleýji aýratynlyklar:

rdkit importyndan Chemfrom rdkit.Chem import beýany, rdMolDescripttormol = Chem.MolFromSmiles ("CC (= O) Oc1ccccc1C (= O) O") # aspirinprint ("MA:", tegelek (Düşündirişler.MolWt (mol), 2)) çap ("logP") tegelek (Düşündirişler.MolLogP (mol), 2)) çap etmek ("TPSA:", tegelek (Düşündirişler.

2) Lipinski düzgünine baha bermek:

Molekula (SMILES): [SMILES] Wezipe: RDKit-den hasaplanjak MA, logP, HBD, HBA bahalary bilen bäşligiň Lipinski düzgünine laýyklygyny bahalandyryň. Her ölçegi pass / şowsuz diýip aýratyn belläň. Düzgün: Sanlary düzmäň; RDKit-den alaryn, teswir ýazyň.

3) Aýratynlyklaryň bahasy + näbellilik haýyşy:

Molekula (SMILES): [SMILES] Wezipe: Suwuň erginine (logS) (ýokary / orta / pes) ýokary hilli baha beriň we esaslandyrmany gurluş aýratynlyklary bilen düşündiriň. Takyk san bermäň; Munuň SÖEDGI bolandygyny we synag arkaly tassyklanmalydygyny aýdyň. Molekulanyň adaty bolmadyk gurluşy bar bolsa duýduryş beriň (ulanylyş töwekgelçiligi).

4) Dalaşgärleriň reýtingi (çaklama boýunça ileri tutmak):

Aşakda 5 molekulanyň SMILES-i bar. Taslama: Gurluş aýratynlyklaryna (polýar toparlaryň sany, halkalar, lipofilika) esaslanyp, suwuň çözülişi (iň az eräp bilýän) derejesi boýunça tertipläň. Her reýting karary üçin esas ýazyň. Bellik: Bu PRELIMINARY görnüş; Iň soňky saýlama ölçeg arkaly amala aşyrylar.

Gowşak haýyş / Güýçli haýyş

Gowşak:

Bu molekulanyň çözgüdi näme?

AI hasaplamada ýok sanlary düzýär (meselem: "12 mg / mL"); Ynam berýär, ýöne ýalňyş bolup biler.

Güýçli:

Molekula (SMILES): [SMILES] .Task: 1) RDKit bilen hasaplamak üçin logP, TPSA, HBD / HBA bererin: [bahalar] .2) Bu bahalara esaslanyp, çözgüdiň ýokary / orta / pesdigini düşündiriň.3) Takyk san bermek; Munuň çaklamadygyny we synaglaryň zerurdygyny aýdyň.

Tapawut: ulagdan kesgitleýji bahalary aldyk we AI-ni diňe düşündirmäge mejbur etdik; Näbelliligi we synag synagynyň zerurlygyny aç-açan soradyk.

Aýratynlyk görnüşleri we ynam derejesi

aýratynlygy

Nädip almaly

ynam

bellik

molekulýar agramy

RDKit (kesgitleýji)

gaty beýik

Formuladan kesiň

TPSA, HBD / HBA

RDKit (kesgitleýji)

beýik

düzgüne esaslanýar

logP (hasaplanýar)

RDKit modeli

orta-ýokary

Synagdan daşlaşyp biler

logS (rezolýusiýa)

QSAR bahasy

orta

Ulanyş meýdanyna bagly

pKa

ýörite model

orta

Çylşyrymly gurluşa düşýär

biologiki işjeňlik

QSAR / ML

Üýtgeýji

Barlap görüň we barlaň

kiçi halatlar

1-nji hadysa - laýyk gelýän kararlaryň sany. Bir okuwçy AI-den birleşmäniň çözülişi barada sorady; "25 mg / mL" jogabyny aldy we şoňa laýyklykda synag dizaýnyny düzdi. Ölçegdäki hakyky bahasy ~ 2 mg / mL, 10 esse tapawut. AI bu sanlary düzdi. Sapak: dil modelinden san ýaly ölçeg ýaly häsiýetleri almaň; hil çaklamasy + ölçeg.

2-nji hadysa - ulanylyş çäginiň daşynda. QSAR modeli, okuw toplumyndan düýpgöter tapawutlanýan uly makromolekula üçin "işjeňlik ýokary" diýdi. Ulanyjy molekulanyň okuw maglumatlaryna meňzemeýändigini gördi we çaklamany ygtybarly hasaplady; Synag hakykatdanam pes işjeňlik berdi. Sapak: model hemişe jogap berýär; Eger çäkden çyksa, jogabyň peýdasy ýok.

3-nji waka - Lipinskiniň dogry ulanylmagy. Bir kandidat molekulasynda AI Lipinskä RDKit: MA 512 (> 500, serhet ýakasy), logP 4.8 (amatly), HBD 2, HBA 7. bahalary bilen baha berdi. Ulanyjy "bir kriteriýa galýar, ýöne düzgün mutlak däl" diýip dogry düşündirdi we molekulany düýbünden ýok etmedi. Sapak: düzgünler çäkler däl-de, görkezmelerdir; Kontekst bilen düşündiriň.

Adaty ýalňyşlyklar

• Dil modelinden aýratynlyk sanyny almak. Hasaplanmadyk gymmatlyklar ýasalýar; Kesgitli gural ýa-da model ulanyň.
• Ulanyş meýdanyna ähmiýet bermezlik. Model her molekula üçin san döredýär; meýdanyň daşynda ygtybarsyz.
• Takmynan ölçegi göz öňünde tutmak. logS smeta; Synag çözgüdiniň ornuny tutmaýar.
• Lipinskiniň mutlak düzgünini göz öňünde tutsak. Serhetdäki kandidat awtomatiki usulda ýok edilmeýär; Köp neşe serişdesi düzgüni bozýar.
• “Hasaplanan” “çak edilýän” bilen bulaşdyrmak. TPSA hasaplanýar (ygtybarly), işjeňlik hasaplanýar (näbellidir).

Üns beriň: Dalaşgärleri tertipleşdirmek we ileri tutmak üçin aýratynlyk çaklamalary ajaýyp; ýöne diňe karary kesgitlemek däl. "Model eräp başlady" gipoteza; "Ölçedim, erär" netijesi.

Gysgaça

• Molekulýar häsiýetleri synagdan öň çaklap bolýar we köp wagt tygşytlaýar.
• Käbir aýratynlyklar kesgitleýji hasaplanýar (MA, TPSA, HBD / HBA), käbirleri statistiki bahalandyrmalar (logS, işjeňlik).
• Ulanyş domeni iň möhüm düşünje: model elmydama jogap berýär, ýöne domeniň daşynda ygtybarly däl.
• Aýratynlyk sanlaryny dil modelinden däl-de, RDKit-den ýa-da düşnüksizlik modelinden alyň.
• Dalaşgärleriň derejesini kesgitlemek üçin çaklamalary ulanyň; Synag arkaly iň soňky karary beriň.

Programma meselesi

Bäş molekulany saýlaň (meselem, neşe seriýasy). RDKit bilen her biri üçin MA, logP, TPSA, HBD, HBA hasaplaň we Lipinskä baha beriň. Aýry-aýrylykda, AI-den her molekulanyň çözülişiniň hiline baha berilmegini we ulanylyş duýduryşyny soraň. Determiniki bahalary we AI çaklamalaryny tablisada ýygnaň. Haýsy molekula neşe meňzeş profil berdi? Näbellilik iň ýokary nirede?

gözegçilik sanawy

• [] Determiniki hasaplanan we çaklanylýan häsiýetleri tapawutlandyrýaryn.
• [] Emläk bahalaryny dil modelinden däl-de, RDKit / modelinden alýaryn.
• [] Ulanyş çäginden daşardaky molekulalary görýärin.
• [] Lipinskini mutlak düzgün däl-de, gollanma hökmünde ulanýaryn.
• [] Reýting we çaklamalar üçin çaklamalary ulanýaryn.
• [] Ölçeg arkaly möhüm aýratynlyklary barlamak meýilnamam bar.