Utabiri wa Mali ya Masi na QSAR: Azimio, pKa na Mipaka ya Mfano

Faida:

• Uwezo wa kutofautisha kati ya vipengele vilivyokokotolewa na vipengele vinavyokadiriwa kitakwimu na kuamua viwango vya kujiamini
• Uwezo wa kutathmini eneo ambalo modeli inategemewa kwa kutumia dhana ya kikoa cha utumiaji
• Uwezo wa kuelewa kwamba mtu anapaswa kutumia utabiri wa sifa ili kupanga wagombea na kufanya uamuzi wa mwisho kupitia majaribio.

Kabla ya kuunganisha molekuli, mara nyingi tunauliza: "Je, ni mumunyifu wa maji? Je, ni tindikali kiasi gani? Je, inavuka membrane ya seli? Je, inakubalika kama mgombea wa madawa ya kulevya?" Kutabiri majibu ya maswali haya kabla ya jaribio huokoa muda mwingi. AI na miundo yake maalum (hasa QSAR - Uhusiano wa Kiasi cha Muundo-Shughuli, yaani, muundo wa takwimu unaotabiri sifa kutoka kwa vifafanuzi vya muundo wa molekuli) ni nguvu katika utabiri huu. Lakini utabiri huu ni utabiri wa uwezekano, sio vipimo. Katika kitengo hiki, tutajifunza kuhusu utabiri wa vipengele, uwezo wake na dhana muhimu zaidi, eneo la utumiaji (eneo ambalo modeli inategemewa).

Ni vipengele vipi vinatabiriwa?

• logP: Mgawo wa kizigeu cha mafuta / maji ya molekuli; Inaonyesha lipophilicity (kupenda mafuta). Muhimu katika kunyonya dawa.
• Umumunyifu (logiS): Jinsi inavyoyeyuka kwenye maji.
• pKa: Asidi/ukali; PH ambayo kikundi hujitenga.
• TPSA: Eneo la juu la polar; Inatumika katika makadirio ya upenyezaji.
• Lipinski "kanuni ya tano": Vizingiti vinavyotumika kwa uzito wa molekuli, logP, idadi ya wafadhili/wapokeaji wa dhamana ya H ya waombaji wa dawa za kumeza.

Baadhi ya thamani hizi hukokotwa kwa kubainisha (k.m. TPSA, nambari za dhamana ya H) kwa zana kama vile RDKit; Baadhi yao ni makadirio ya takwimu (logiS, shughuli za kibiolojia). Kujua tofauti hii huamua ni kiasi gani unaamini.

Kidokezo: Tofautisha ikiwa kipengele "kimehesabiwa" (kulingana na sheria, kinachoweza kurudiwa) au "kinatabiriwa" (kutoka kwa muundo, kutokuwa na uhakika). Kuwa na imani ya juu katika hesabu, jiamini kwa uangalifu katika ubashiri, na uthibitishe ubashiri kwa majaribio.

Upeo wa matumizi: dhana muhimu zaidi

Mfano wa QSAR hufanya kazi vizuri kwenye molekuli ambazo ni sawa na molekuli ambayo ilifunzwa. Ikiwa unatoa molekuli ambayo ni tofauti sana na data ya mafunzo (kwa mfano, mifupa kubwa sana, isiyo ya kawaida), mfano bado utazalisha nambari, lakini nambari hiyo haitakuwa ya kuaminika. Hii inaitwa "kuwa nje ya wigo wa kutumika." Mfano daima hutoa jibu; Ni kazi yako kusema kama jibu ni la kuaminika au la.

Ni hatari zaidi wakati mtindo wa lugha unatoa thamani ya sifa: hutoa nambari kama thamani "inayoonekana", bila hesabu ya msingi. Kwa hivyo ikiwezekana, pata thamani za vipengele kutoka kwa zana ya kubainisha (RDKit) au muundo wa QSAR ambao hutoa kutokuwa na uhakika, si kutoka kwa muundo wa lugha.

Hatua kwa hatua: utabiri wa kipengele salama

1. Thibitisha molekuli: Changanua SMILES kwa RDKit (kitengo cha 2).
2. Kokotoa zile zinazoamua: MA, logP (iliyokokotolewa), TPSA, nambari za dhamana ya H kutoka RDKit.
3. Tia alama utabiri kivyake: Weka ubashiri wa kielelezo kama vile kumbukumbu, shughuli, n.k. kwa lebo ya "utabiri".
4. Angalia kikoa cha utumiaji: Je, molekuli inaonekana kama data ya mafunzo? Je, ni kubwa sana/isiyo ya kawaida?
5. Tumia kwa cheo, si uamuzi: Tumia ubashiri ili kupanga wagombeaji; Chaguo la mwisho ni majaribio.
6. Funga kwa majaribio: Thibitisha sifa muhimu (umumunyifu, pKa) kwa kipimo.

Violezo vinne vinavyoweza kunakiliwa

1) Vipengele vya kuamua na RDKit:

kutoka kwa rdkit kuagiza Chemfrom rdkit.Chem import Descriptors, rdMolDescriptorsmol = Chem.MolFromSmiles("CC(=O)Oc1ccccc1C(=O)O") # aspirinprint("MA:", round(Descriptors.MolWt(mol),2))printed("log, (calculated):"P round(Descriptors.MolLogP(mol),2))chapisha("TPSA:", round(Descriptors.TPSA(mol),1))print("H-bond donor:",rdMolDescriptors.CalcNumHBD(mol))print("H-bond acceptor:", rdMolDescriptors.CalcNumHBA(molcNumHBA)(mol)

2) Tathmini ya sheria ya Lipinski:

Molekuli (MATABASAMU): [TABASAMU]Kazi: Tathmini utiifu wa kanuni ya Lipinski ya tano na thamani za MA, logP, HBD, HBA zitakazohesabiwa kutoka RDKit. Weka alama kwa kila kigezo kando kama pass/fail. Kanuni: USITUMIE nambari; Nitaipata kutoka kwa RDKit, unatoa maoni.

3) Makadirio ya kipengele + ombi la kutokuwa na uhakika:

Molekuli (TABASAMU): [TABASAMU]Kazi: Toa makadirio ya ubora wa umumunyifu wa maji (logiS) (juu/kati/chini) na ueleze mantiki kwa vipengele vya muundo. Usitoe nambari kamili; Tamka kuwa huu ni UTABIRI na unahitaji kuthibitishwa kwa majaribio. Onya ikiwa molekuli ina muundo usio wa kawaida (hatari ya utumiaji).

4) Nafasi ya mgombea (kuweka kipaumbele kwa utabiri):

Chini ni TABASAMU za molekuli 5. Kazi: Zipange kulingana na umumunyifu wa maji (huyeyushwa zaidi hadi kwa uchache) kulingana na vipengele vya muundo (idadi ya vikundi vya polar, pete, lipophilicity). Andika uhalali wa kila uamuzi wa cheo. Kumbuka: Hii ni aina ya AWALI; Uchaguzi wa mwisho utafanywa na kipimo.

Mwongozo dhaifu / Mwongozo thabiti

Dhaifu:

Je, umumunyifu wa molekuli hii ni nini?

AI huunda nambari ambayo haipo chini ya hesabu (k.m. "12 mg/mL"); Inatoa ujasiri lakini inaweza kuwa mbaya.

Nguvu:

Molekuli (TABASAMU): [TABASAMU].Kazi: 1) Nitakupa logP, TPSA, HBD/HBA kukokotwa kwa RDKit: [thamani].2) Kulingana na thamani hizi, tafsiri ikiwa azimio ni la juu/kati/chini.3) Ukitoa nambari kamili; Sema kuwa ni nadhani na majaribio yanahitajika.

Tofauti: tulichukua maadili ya kuamua kutoka kwa gari na kuifanya AI ifafanue tu; Tuliuliza kwa uwazi kutokuwa na uhakika na hitaji la majaribio.

Aina za vipengele na kiwango cha uaminifu

kipengele

Jinsi ya kupata

uaminifu

kumbuka

uzito wa Masi

RDKit (ya kuamua)

juu sana

Kata kutoka kwa formula

TPSA, HBD/HBA

RDKit (ya kuamua)

juu

kanuni msingi

logP (imehesabiwa)

Mfano wa RDKit

kati-juu

Inaweza kupotoka kutoka kwa majaribio

logS (azimio)

makadirio ya QSAR

kati

Inategemea eneo la utumiaji

pKa

mfano maalum

kati

Inaanguka katika muundo tata

shughuli za kibiolojia

QSAR/ML

Inaweza kubadilika

Hakikisha kupima na kuthibitisha

kesi ndogo

Kesi ya 1 - Idadi ya maazimio yaliyowekwa. Mwanafunzi aliuliza AI kuhusu umumunyifu wa kiwanja; Alipokea jibu "25 mg/mL" na kuanzisha muundo wa majaribio ipasavyo. Thamani halisi katika kipimo ilikuwa ~2 mg/mL, tofauti ya mara 10. AI ndiye aliyeunda nambari. Somo: usichukue sifa kama azimio kama nambari kutoka kwa modeli ya lugha; utabiri wa ubora + kipimo.

Kesi ya 2 - Nje ya wigo wa kutumika. Mfano wa QSAR ulisema "shughuli ni kubwa" kwa macromolecule kubwa ambayo ilikuwa tofauti sana na seti ya mafunzo. Mtumiaji aligundua kuwa molekuli haikufanana na data ya mafunzo na aliona utabiri huo kuwa wa kuaminika; Jaribio lilitoa shughuli ya chini sana. Somo: mfano daima hujibu; Ikiwa ni nje ya upeo, jibu ni bure.

Kesi ya 3 - Matumizi sahihi ya Lipinski. Kwenye molekuli moja ya mtahiniwa, AI ilitathmini Lipinski kwa thamani kutoka RDKit: MA 512 (>500, mstari wa mpaka), logP 4.8 (inapendeza), HBD 2, HBA 7. Mtumiaji alifasiri kwa usahihi "kigezo kimoja kinasalia lakini kanuni si kamilifu" na hakuondoa molekuli kabisa. Somo: sheria ni miongozo, sio vizingiti; Tafsiri kwa muktadha.

Makosa ya kawaida

• Kupata hesabu ya vipengele kutoka kwa muundo wa lugha. Maadili ambayo hayajahesabiwa yanatungwa; Tumia zana au modeli ya kubainisha bila uhakika.
• Kupuuza uwanja wa utumiaji. Mfano huzalisha nambari kwa kila molekuli; asiyeaminika nje ya uwanja.
• Kuzingatia kipimo kinachokadiriwa. logS ni makadirio; Sio mbadala wa azimio la majaribio.
• Kuzingatia Lipinski sheria kabisa. Mgombea ambaye yuko kwenye mpaka haondolewi moja kwa moja; Dawa nyingi zinakiuka sheria.
• Kuchanganya "kuhesabiwa" na "kadirio." TPSA imehesabiwa (inayoaminika), shughuli inakadiriwa (haina uhakika).

Tahadhari: Utabiri wa kipengele ni mzuri kwa kuorodhesha na kuwapa kipaumbele wagombeaji; lakini sio kuamua uamuzi peke yake. "Mtindo alisema mumunyifu" ni hypothesis; "Nilipima, inayeyuka" ni matokeo.

Kwa muhtasari

• Sifa za Masi zinaweza kutabiriwa kabla ya jaribio na kuokoa muda mwingi.
• Baadhi ya vipengele hukokotolewa kwa kubainisha (MA, TPSA, HBD/HBA), baadhi ni makadirio ya takwimu (logiS, shughuli).
• Kikoa cha utumiaji ndio dhana muhimu zaidi: mfano hujibu kila wakati, lakini hautegemewi nje ya kikoa.
• Pata hesabu za vipengele kutoka kwa RDKit au modeli ya utata, si muundo wa lugha.
• Tumia ubashiri ili kupanga wagombea; Fanya uamuzi wa mwisho kwa majaribio.

Jukumu la maombi

Chagua molekuli tano (k.m. mfululizo wa dawa). Kokotoa MA, logP, TPSA, HBD, HBA kwa kila moja ukitumia RDKit na utathmini Lipinski. Kando, iulize AI ​​kadirio la ubora (sio nambari) ya umumunyifu wa kila molekuli na uga wa onyo la utumiaji. Kusanya maadili ya kuamua na utabiri wa AI kwenye jedwali. Ni molekuli gani ilitoa wasifu unaofanana na dawa zaidi? Ambapo ni kutokuwa na uhakika juu zaidi?

orodha ya ukaguzi

• [ ] Ninatofautisha kati ya sifa za kuamua zilizokokotwa na zilizotabiriwa.
• [ ] Ninapata maadili ya mali kutoka kwa RDKit/mfano, sio mfano wa lugha.
• [ ] Ninaona molekuli nje ya wigo wa kutumika.
• [ ] Ninatumia Lipinski kama mwongozo, sio sheria kamili.
• [ ] Ninatumia ubashiri kwa nafasi na uamuzi kwa majaribio.
• [ ] Nina mpango wa kuthibitisha vipengele muhimu kwa kipimo.