Добици:
- Способност да се направи разлика између детерминистички израчунатих карактеристика и статистички процењених карактеристика и одреди нивое поузданости
- Способност да се процени регион у коме је модел поуздан коришћењем концепта домена применљивости
- Способност разумевања да треба користити предвиђања особина за рангирање кандидата и доношење коначне одлуке кроз експериментисање.
Пре синтезе молекула, често се питамо: "Да ли је растворљив у води? Колико је кисел? Да ли пролази кроз ћелијску мембрану? Да ли је вероватан као кандидат за лек?" Предвиђање одговора на ова питања пре експеримента штеди много времена. АИ и његови специјализовани модели (нарочито КСАР — Квантитативни однос структуре и активности, тј. статистички модел који предвиђа особину из структурних дескриптора молекула) су моћни у овим предвиђањима. Али ова предвиђања су предвиђања вероватноће, а не мерења. У овој јединици ћемо научити о предвиђању карактеристика, његовим предностима и најкритичнијем концепту, зони применљивости (регион у коме је модел поуздан).
Које карактеристике се предвиђају?
- логП: коефицијент расподеле молекула уље/вода; Показује липофилност (свиђање масти). Критичан у апсорпцији лека.
- Растворљивост (логС): Колико је растворљив у води.
- пКа: Киселост/алкалност; пХ при којем група јонизује.
- ТПСА: Тополошка поларна површина; Користи се у процени пропусности.
- Липински „правило пет“: Практични прагови за молекуларну тежину, логП, број донора/прихватача Х-везе кандидата за оралне лекове.
Неке од ових вредности се израчунавају детерминистички (нпр. ТПСА, бројеви Х-везе) помоћу алата као што је РДКит; Неке од њих су статистичке процене (логС, биолошка активност). Познавање ове разлике одређује колико верујете.
Савет: Различите да ли је обележје „израчунато“ (засновано на правилу, поновљиво) или „предвиђено“ (из модела, неизвесно). Имајте велико поверење у прорачуне, опрезно поверење у предвиђања и верификујте предвиђања експериментом.
Обим применљивости: најважнији концепт
КСАР модел добро функционише на молекулима који су слични молекулима на којима је обучен. Ако дате молекул који се веома разликује од података за обуку (на пример, веома велики, необичан скелет), модел ће и даље произвести број, али тај број ће бити непоуздан. Ово се зове „бити изван опсега применљивости“. Модел увек даје одговор; Ваш је посао да кажете да ли је одговор поуздан или не.
Још је ризичније када језички модел даје вредност атрибута: производи број као вредност која изгледа „вероватно“, без основне калкулације. Дакле, ако је могуће, узмите вредности карактеристика из детерминистичког алата (РДКит) или КСАР модела који даје несигурност, а не из језичког модела.
Корак по корак: безбедно предвиђање карактеристика
- Проверите молекул: Парсирајте СМИЛЕС помоћу РДКит-а (јединица 2).
- Израчунајте детерминистичке: МА, логП (израчунати), ТПСА, бројеве Х-везе из РДКит.
- Означите предвиђања одвојено: Задржите предвиђања модела као што су логС, активност итд. са ознаком „предицтион“.
- Проверите домен применљивости: Да ли молекул изгледа као подаци за обуку? Да ли је изузетно велико/необично?
- Користите за рангирање, а не за одлуку: Користите предвиђања за рангирање кандидата; Крајњи избор је експеримент.
- Затвори експериментом: Проверите критична својства (растворљивост, пКа) мерењем.
Четири шаблона за копирање
1) Детерминистичке карактеристике са РДКит-ом:
фром рдкит импорт Цхемфром рдкит.Цхем импорт Дескриптори, рдМолДесцрипторсмол = Цхем.МолФромСмилес("ЦЦ(=О)Оц1ццццц1Ц(=О)О") # аспиринпринт("МА:", роунд(Десцрипторс.МолВт(мол),2))принт("лог):" роунд(Десцрипторс.МолЛогП(мол),2))принт("ТПСА:", роунд(Десцрипторс.ТПСА(мол),1))принт("Донатор Х-везе:", рдМолДесцрипторс.ЦалцНумХБД(мол))принт("Прихватач Х-везе:", рдМолДесцрипторс.Цалцмол)
2) Процена правила Липинског:
Молекул (СМИЛЕС): [СМИЛЕС] Задатак: Процените усаглашеност са правилом Липинског од пет са МА, логП, ХБД, ХБА вредностима које треба израчунати из РДКит-а. Означите сваки критеријум посебно као прошао/не прошао. Правило: НЕ измишљајте бројеве; Ја ћу то добити од РДКит-а, ви коментаришете.
3) Процена карактеристика + захтев за несигурност:
Молекул (СМИЛЕС): [СМИЛЕС] Задатак: Дајте квалитативну процену растворљивости у води (логС) (висока/средња/ниска) и објасните образложење са структурним карактеристикама. Не дајте тачан број; Наведите да је ово ПРЕДВИЂАЊЕ и да треба да буде потврђено експериментом. Упозорите ако молекул има необичну структуру (ризик применљивости).
4) Рангирање кандидата (одређивање приоритета према предвиђању):
Испод су СМИЛЕС од 5 молекула. Задатак: рангирајте их у смислу растворљивости у води (од највише растворљивих до најмање) на основу структурних карактеристика (број поларних група, прстенова, липофилност). Напишите образложење за сваку одлуку о рангирању. Напомена: Ово је ПРЕЛИМИНАРНА сорта; Коначан избор ће се извршити мерењем.
Слаби промпт / Јаки промпт
слаба:
Колика је растворљивост овог молекула?
АИ чини број који не постоји у прорачуну (нпр. "12 мг/мЛ"); То даје самопоуздање, али може бити погрешно.
Јака:
Молекул (СМИЛЕС): [СМИЛЕС].Задатак: 1) Даћу логП, ТПСА, ХБД/ХБА за израчунавање помоћу РДКит: [вредности].2) На основу ових вредности, протумачити да ли је резолуција висока/средња/ниска.3) Дати тачан број; Наведите да је то нагађање и да су потребни експерименти.
Разлика: узели смо детерминистичке вредности из возила и натерали АИ да их само тумачи; Експлицитно смо тражили неизвесност и потребу за експериментисањем.
Типови функција и ниво поверења
карактеристика
Како доћи
поверење
напомена
молекулска тежина
РДКит (детерминистички)
веома високо
Изрежите из формуле
ТПСА, ХБД/ХБА
РДКит (детерминистички)
висока
на основу правила
логП (израчунати)
РДКит модел
средње висок
Може одступити од експерименталног
логС (резолуција)
КСАР процена
средње
Зависи од области примене
пКа
посебан модел
средње
Спада у сложену структуру
биолошка активност
КСАР/МЛ
Променљива
Обавезно тестирајте и проверите
мини случајеви
Случај 1 — Број уграђених резолуција. Студент је питао АИ о растворљивости једињења; Добио је одговор "25 мг/мЛ" и у складу са тим поставио експериментални дизајн. Стварна вредност у мерењу била је ~2 мг/мЛ, 10-струка разлика. АИ је измислио број. Поука: не узимајте својства попут резолуције као бројеве из језичког модела; квалитативно предвиђање + мерење.
Случај 2 — Изван делокруга применљивости. КСАР модел је рекао да је "активност висока" за велики макромолекул који се веома разликовао од сета за обуку. Корисник је приметио да молекул не личи на податке о обуци и оценио је да је предвиђање непоуздано; Експеримент је дао заиста ниску активност. Поука: модел увек одговара; Ако је ван оквира, одговор је безвредан.
Случај 3 — Правилна употреба Липинског. На једном молекулу кандидата, АИ је проценио Липинског са вредностима из РДКит-а: МА 512 (>500, граница), логП 4,8 (повољно), ХБД 2, ХБА 7. Корисник је исправно протумачио „један критеријум остаје, али правило није апсолутно“ и није елиминисао молекул у потпуности. Поука: правила су смернице, а не прагови; Интерпретирајте са контекстом.
Уобичајене грешке
- Добијање броја функција из језичког модела. Вредности које нису израчунате су измишљене; Користите детерминистички алат или модел са несигурношћу.
- Игноришући поље применљивости. Модел генерише бројеве за сваки молекул; непоуздан ван терена.
- Узимајући у обзир процењено мерење. логС је процена; То није замена за експерименталну резолуцију.
- Сматрајући Липинског апсолутним правилом. Кандидат који се налази на граници се аутоматски не елиминише; Многи лекови крше правило.
- Бркање „израчунато“ са „процењено“. ТПСА је израчуната (поуздана), активност је процењена (неизвесна).
Опрез: Предвиђања функција су одлична за рангирање и одређивање приоритета кандидата; али не и да сама одлучује о одлуци. „Модел рекао је растворљив“ је хипотеза; "Измерио сам, раствара се" резултат је.
Укратко
- Молекуларна својства се могу предвидети пре експеримента и уштедети много времена.
- Неке карактеристике су израчунате детерминистички (МА, ТПСА, ХБД/ХБА), неке су статистичке процене (логС, активност).
- Домен применљивости је најкритичнији концепт: модел увек одговара, али је непоуздан изван домена.
- Добијте бројање функција из РДКит-а или модела двосмислености, а не језичког модела.
- Користите предвиђања за рангирање кандидата; Донесите коначну одлуку експериментисањем.
Задатак апликације
Изаберите пет молекула (нпр. серија лекова). Израчунајте МА, логП, ТПСА, ХБД, ХБА за сваки са РДКит-ом и процените Липински. Одвојено, затражите од АИ квалитативну процену (не број) растворљивости сваког молекула и упозорење о пољу применљивости. Сакупите детерминистичке вредности и АИ предвиђања у табели. Који молекул је дао профил који је највише сличан леку? Где је неизвесност највећа?
контролна листа
- [ ] Ја правим разлику између детерминистичких израчунатих и предвиђених својстава.
- [ ] Добијам вредности својстава из РДКит/модела, а не језичког модела.
- [ ] Примећујем молекуле ван обима применљивости.
- [ ] Користим Липинског као водич, а не апсолутно правило.
- [ ] Користим предвиђања за рангирање и одлуке за експериментисање.
- [ ] Имам план да проверим критичне карактеристике мерењем.