Ieguvumi:
- Spēja atšķirt deterministiski aprēķinātās pazīmes un statistiski novērtētās pazīmes un noteikt ticamības līmeņus
- Spēja novērtēt reģionu, kurā modelis ir uzticams, izmantojot pielietojamības domēna jēdzienu
- Spēja saprast, ka ir jāizmanto iezīmju prognozes, lai sarindotu kandidātus un pieņemtu galīgo lēmumu eksperimentējot.
Pirms molekulas sintezēšanas mēs bieži uzdodam jautājumu: "Vai tā ir ūdenī šķīstoša? Cik tā ir skāba? Vai tā šķērso šūnu membrānu? Vai tas ir ticams kā zāļu kandidāts?" Atbilžu prognozēšana uz šiem jautājumiem pirms eksperimenta ietaupa daudz laika. AI un tā specializētie modeļi (īpaši QSAR — kvantitatīvā struktūras un aktivitātes attiecība, t.i., statistiskais modelis, kas paredz īpašību no molekulas strukturālajiem deskriptoriem) ir spēcīgi šajās prognozēs. Bet šīs prognozes ir varbūtības prognozes, nevis mērījumi. Šajā nodaļā mēs uzzināsim par funkciju prognozēšanu, tās stiprajām pusēm un vissvarīgāko koncepciju, pielietojamības zonu (reģions, kurā modelis ir uzticams).
Kādas funkcijas tiek prognozētas?
- logP: molekulas eļļas/ūdens sadalījuma koeficients; Tas parāda lipofilitāti (tauku patiku). Kritisks zāļu uzsūkšanās ziņā.
- Šķīdība (logS): cik tas šķīst ūdenī.
- pKa: skābums/sārmainība; PH, kurā grupa jonizējas.
- TPSA: topoloģiskā polārā virsmas laukums; To izmanto caurlaidības novērtēšanā.
- Lipinska “piecu noteikums”: praktiskie sliekšņi molekulmasai, logP, perorālo zāļu kandidātu H-saites donoru/akceptoru skaitam.
Dažas no šīm vērtībām tiek aprēķinātas deterministiski (piemēram, TPSA, H-saišu skaitļi), izmantojot tādus rīkus kā RDKit; Daži no tiem ir statistiski aprēķini (logS, bioloģiskā aktivitāte). Zinot šo atšķirību, tiek noteikts, cik ļoti jūs uzticaties.
Padoms: nošķiriet, vai līdzeklis ir “aprēķināts” (pamatots uz kārtulām, atkārtojams) vai “paredzēts” (no modeļa, nenoteikts). Esiet ļoti uzticami aprēķiniem, piesardzīgi paļaujieties uz prognozēm un pārbaudiet prognozes, izmantojot eksperimentu.
Piemērošanas joma: vissvarīgākā koncepcija
QSAR modelis labi darbojas ar molekulām, kas ir līdzīgas molekulām, kurām tas tika apmācīts. Ja jūs norādāt molekulu, kas ļoti atšķiras no apmācības datiem (piemēram, ļoti liels, neparasts skelets), modelis joprojām izveidos skaitli, taču šis skaitlis būs neuzticams. To sauc par "atrašanos ārpus piemērojamības jomas". Modelis vienmēr sniedz atbildi; Jūsu pienākums ir pateikt, vai atbilde ir uzticama vai nē.
Tas ir vēl riskantāk, ja valodas modelis piešķir atribūta vērtību: tas rada skaitli kā "iespējamā izskata" vērtību bez pamata aprēķina. Tāpēc, ja iespējams, iegūstiet funkciju vērtības no deterministiskā rīka (RDKit) vai QSAR modeļa, kas rada nenoteiktību, nevis no valodas modeļa.
Soli pa solim: drošu funkciju prognozēšana
- Molekulas pārbaude: parsējiet SMILES, izmantojot RDKit (2. vienība).
- Aprēķināt deterministiskos: MA, logP (aprēķināts), TPSA, H-saišu skaitļus no RDKit.
- Atzīmējiet prognozes atsevišķi: saglabājiet modeļa prognozes, piemēram, logS, aktivitātes utt., izmantojot atzīmi "prognoze".
- Pārbaudiet pielietojamības domēnu: vai molekula izskatās kā apmācības dati? Vai tas ir ārkārtīgi liels/neparasts?
- Izmantojiet ranžēšanai, nevis lēmuma pieņemšanai: izmantojiet prognozes, lai sarindotu kandidātus; Galīgā izvēle ir eksperiments.
- Aizvērt ar eksperimentu: pārbaudiet kritiskās īpašības (šķīdību, pKa), veicot mērījumus.
Četras kopējamas veidnes
1) Deterministiskas iezīmes ar RDKit:
from rdkit import Chemfrom rdkit.Chem import Descriptors, rdMolDescriptorsmol = Chem.MolFromSmiles("CC(=O)Oc1ccccc1C(=O)O") # aspirinprint("MA:", round(Descriptors.MolWt(mol),2))printed("logP (calculated):" round(Descriptors.MolLogP(mol),2))print("TPSA:", round(Descriptors.TPSA(mol),1))print("H-bond donor:", rdMolDescriptors.CalcNumHBD(mol))print("H-bond akceptors:", rdMolDescriptors.CalcNum)HBA(molDescriptors.
2) Lipinska likuma novērtējums:
Molekula (SMILES): [SMILES] Uzdevums: Novērtējiet atbilstību Lipinska likumam pieci ar MA, logP, HBD, HBA vērtībām, kas jāaprēķina no RDKit. Atzīmējiet katru kritēriju atsevišķi kā izturēts/nesekmīgs. Noteikums: NEizdomā skaitļus; Es to dabūšu no RDKit, jūs komentējat.
3) Funkcijas aprēķins + nenoteiktības pieprasījums:
Molekula (SMILES): [SMILES]Uzdevums: sniedziet kvalitatīvu šķīdības ūdenī novērtējumu (logS) (augsta/vidēja/zema) un izskaidrojiet to ar strukturālajām iezīmēm. Nenorādiet precīzu skaitli; Norādiet, ka šī ir PROGNOZE un tas ir jāapstiprina ar eksperimentu. Brīdiniet, ja molekulai ir neparasta struktūra (pielietojamības risks).
4) Kandidātu klasifikācija (prioritātes noteikšana pēc prognozēm):
Zemāk ir SMILES no 5 molekulām.Uzdevums: sarindojiet tos pēc šķīdības ūdenī (visvairāk šķīstošā līdz vismazāk), pamatojoties uz strukturālajām iezīmēm (polāro grupu skaits, gredzeni, lipofilitāte).Uzrakstiet pamatojumu katram ranžēšanas lēmumam.Piezīme: šī ir PROJEKTA kārtošana; Galīgā atlase tiks veikta ar mērījumu palīdzību.
Vāja uzvedne / spēcīga uzvedne
Vāji:
Kāda ir šīs molekulas šķīdība?
AI veido skaitli, kas aprēķinos nepastāv (piemēram, "12 mg/ml"); Tas dod pārliecību, bet var būt nepareizi.
Spēcīgs:
Molekula (SMAIDI): [SMILES].Uzdevums: 1) Došu logP, TPSA, HBD/HBA, kas jāaprēķina ar RDKit: [vērtības].2) Pamatojoties uz šīm vērtībām, interpretējiet, vai izšķirtspēja ir augsta/vidēja/zema.3) Norāda precīzu skaitli; Norādiet, ka tas ir minējums un ir nepieciešami eksperimenti.
Atšķirība: mēs paņēmām deterministiskās vērtības no transportlīdzekļa un likām AI tās vienkārši interpretēt; Mēs skaidri prasījām nenoteiktību un nepieciešamību eksperimentēt.
Funkciju veidi un uzticamības līmenis
funkciju
Kā iegūt
uzticēties
piezīme
molekulmasa
RDKit (deterministisks)
ļoti augsts
Izgriezt no formulas
TPSA, HBD/HBA
RDKit (deterministisks)
augsts
pamatojoties uz noteikumiem
logP (aprēķināts)
RDKit modelis
vidēji augsts
Var atšķirties no eksperimentālā
logS (izšķirtspēja)
QSAR aprēķins
vidējs
Atkarīgs no pielietojuma jomas
pKa
īpašs modelis
vidējs
Tas ietilpst sarežģītā struktūrā
bioloģiskā aktivitāte
QSAR/ML
Mainīgs
Noteikti pārbaudiet un pārbaudiet
mini futrāļi
1. gadījums — uzstādīto izšķirtspēju skaits. Students jautāja AI par savienojuma šķīdību; Viņš saņēma atbildi "25 mg/mL" un attiecīgi izveidoja eksperimentālo plānu. Faktiskā vērtība mērījumā bija ~ 2 mg/ml, 10 reizes lielāka atšķirība. AI bija izdomājis skaitli. Nodarbība: neņemiet tādas īpašības kā izšķirtspēja kā skaitļus no valodas modeļa; kvalitatīva prognozēšana + mērīšana.
2. gadījums — ārpus piemērojamības jomas. QSAR modelis teica, ka lielai makromolekulai, kas ļoti atšķīrās no apmācības komplekta, "aktivitāte ir augsta". Lietotājs pamanīja, ka molekula nav līdzīga apmācības datiem, un uzskatīja, ka prognoze nav uzticama; Eksperiments deva patiešām zemu aktivitāti. Nodarbība: modelis vienmēr reaģē; Ja tas ir ārpus darbības jomas, atbilde ir bezvērtīga.
3. gadījums — Lipinski pareiza lietošana. Vienai kandidātmolekulai AI novērtēja Lipinski ar vērtībām no RDKit: MA 512 (>500, robežlīnija), logP 4.8 (labvēlīgs), HBD 2, HBA 7. Lietotājs pareizi interpretēja "viens kritērijs paliek, bet noteikums nav absolūts" un molekulu pilnībā neizslēdza. Nodarbība: noteikumi ir vadlīnijas, nevis sliekšņi; Interpretējiet ar kontekstu.
Biežas kļūdas
- Iezīmju skaita iegūšana no valodas modeļa. Vērtības, kas nav aprēķinātas, ir izdomātas; Izmantojiet deterministisko rīku vai modeli ar nenoteiktību.
- Piemērojamības jomas ignorēšana. Modelis ģenerē skaitļus katrai molekulai; neuzticams ārpus lauka.
- Ņemot vērā aptuveno mērījumu. logS ir aplēse; Tas neaizstāj eksperimentālo izšķirtspēju.
- Uzskatot Lipinski par absolūtu likumu. Kandidāts, kurš atrodas uz robežas, netiek automātiski izslēgts; Daudzas zāles pārkāpj noteikumus.
- Jaucot “aprēķināts” ar “aprēķinātais”. TPSA ir aprēķināts (uzticams), aktivitāte tiek novērtēta (nenoteikta).
Uzmanību! Iezīmju prognozes ir lieliski piemērotas kandidātu ranžēšanai un prioritāšu noteikšanai; bet ne tikai noteikt lēmumu. "Modelis teica, ka šķīstošs" ir hipotēze; "Es izmērīju, tas izšķīst" ir rezultāts.
Rezumējot
- Molekulārās īpašības var paredzēt pirms eksperimenta, un tas ietaupa daudz laika.
- Dažas pazīmes tiek aprēķinātas deterministiski (MA, TPSA, HBD/HBA), dažas ir statistiskas aplēses (logS, aktivitāte).
- Piemērojamības joma ir viskritiskākais jēdziens: modelis vienmēr atbild, bet ārpus domēna ir neuzticams.
- Iegūstiet funkciju skaitu no RDKit vai neskaidrības modeļa, nevis valodas modeļa.
- Izmantojiet prognozes, lai sarindotu kandidātus; Pieņemiet galīgo lēmumu eksperimentējot.
Lietojumprogrammas uzdevums
Atlasiet piecas molekulas (piemēram, zāļu sēriju). Aprēķiniet MA, logP, TPSA, HBD, HBA katram ar RDKit un novērtējiet Lipinski. Atsevišķi lūdziet AI kvalitatīvu novērtējumu (nevis skaitu) par katras molekulas šķīdību un pielietojamības jomu. Savāc deterministiskās vērtības un AI prognozes tabulā. Kura molekula sniedza narkotikai līdzīgāko profilu? Kur ir visaugstākā nenoteiktība?
kontrolsaraksts
- [ ] Es nošķiru deterministiskās aprēķinātās un prognozētās īpašības.
- [ ] Es iegūstu īpašuma vērtības no RDKit/modeļa, nevis valodas modeļa.
- [ ] Es ievēroju molekulas, kas nav piemērojamas.
- [ ] Lipinski izmantoju kā ceļvedi, nevis absolūtu likumu.
- [ ] Es izmantoju prognozes ranžēšanai un lēmumu eksperimentēšanai.
- [ ] Man ir plāns pārbaudīt kritiskās īpašības ar mērījumiem.