Pelnas:
- Gebėjimas atskirti deterministiškai apskaičiuotus požymius nuo statistiškai įvertintų požymių ir nustatyti patikimumo lygius
- Gebėjimas įvertinti regioną, kuriame modelis yra patikimas, naudojant pritaikomumo srities sąvoką
- Gebėjimas suprasti, kad reikia naudoti savybių prognozes kandidatams reitinguoti ir galutiniam sprendimui priimti eksperimentuojant.
Prieš sintetindami molekulę dažnai klausiame: "Ar ji tirpi vandenyje? Kiek ji rūgšti? Ar ji prasiskverbia per ląstelės membraną? Ar tai tikėtina kaip kandidatas į vaistą?" Atsakymų į šiuos klausimus numatymas prieš eksperimentą sutaupo daug laiko. Dirbtinis intelektas ir jo specializuoti modeliai (ypač QSAR – kiekybinis struktūros ir veiklos santykis, t. y. statistinis modelis, numatantis savybę pagal molekulės struktūrinius deskriptorius) yra galingi šiose prognozėse. Tačiau šios prognozės yra tikimybių, o ne matavimų, prognozės. Šiame skyriuje sužinosime apie funkcijų numatymą, jo stipriąsias puses ir svarbiausią koncepciją – pritaikymo zoną (regioną, kuriame modelis patikimas).
Kokios savybės prognozuojamos?
- logP: molekulės naftos/vandens pasiskirstymo koeficientas; Tai rodo lipofiliškumą (mėgsta riebalus). Labai svarbus vaisto absorbcijai.
- Tirpumas (logS): kiek jis tirpsta vandenyje.
- pKa: rūgštingumas / šarmingumas; PH, kuriame grupė jonizuojasi.
- TPSA: topologinis poliarinio paviršiaus plotas; Jis naudojamas pralaidumui įvertinti.
- Lipinskio „penkių taisyklė“: praktinės molekulinės masės, logP, geriamųjų vaistų kandidatų H-jungties donorų / akceptorių skaičiaus slenksčiai.
Kai kurios iš šių verčių apskaičiuojamos deterministiškai (pvz., TPSA, H-obligacijų skaičiai) naudojant tokius įrankius kaip RDKit; Kai kurie iš jų yra statistiniai įverčiai (logS, biologinis aktyvumas). Šio skirtumo žinojimas lemia, kiek pasitikite.
Patarimas: atskirkite, ar funkcija yra „apskaičiuota“ (pagrįsta taisyklėmis, pakartojama) ar „numatyta“ (pagal modelį, neapibrėžta). Turėkite didelį pasitikėjimą skaičiavimais, atsargiai pasitikėkite prognozėmis ir patikrinkite prognozes eksperimentuodami.
Taikymo sritis: svarbiausia sąvoka
QSAR modelis gerai veikia su molekulėmis, kurios yra panašios į molekules, kuriomis jis buvo apmokytas. Jei pateiksite molekulę, kuri labai skiriasi nuo mokymo duomenų (pavyzdžiui, labai didelis, neįprastas skeletas), modelis vis tiek sukurs skaičių, tačiau šis skaičius bus nepatikimas. Tai vadinama „buvimu už taikymo srities ribų“. Modelis visada duoda atsakymą; Jūsų darbas pasakyti, ar atsakymas patikimas, ar ne.
Dar rizikingiau, kai kalbos modelis suteikia atributo reikšmę: jis sukuria skaičių kaip „tikėtinai atrodančią“ reikšmę, be jokio pagrindinio skaičiavimo. Taigi, jei įmanoma, gaukite funkcijų vertes iš deterministinio įrankio (RDKit) arba QSAR modelio, kuris suteikia neapibrėžtumo, o ne iš kalbos modelio.
Žingsnis po žingsnio: saugių funkcijų numatymas
- Patikrinkite molekulę: analizuokite SMILES naudodami RDKit (2 skyrius).
- Apskaičiuokite deterministinius: MA, logP (apskaičiuotas), TPSA, H-obligacijų skaičius iš RDKit.
- Pažymėkite prognozes atskirai: laikykite modelio prognozes, pvz., žurnalą, veiklą ir kt., naudodami žymą „numatymas“.
- Patikrinkite pritaikymo sritį: ar molekulė atrodo kaip mokymo duomenys? Ar jis labai didelis/neįprastas?
- Naudokite reitingavimui, o ne sprendimui: naudokite prognozes kandidatams reitinguoti; Galutinis pasirinkimas yra eksperimentas.
- Uždaryti naudojant eksperimentą: Matuodami patikrinkite kritines savybes (tirpumą, pKa).
Keturi kopijuojami šablonai
1) Deterministiniai bruožai naudojant RDKit:
iš rdkit import Chemfrom rdkit.Chem import Descriptors, rdMolDescriptorsmol = Chem.MolFromSmiles("CC(=O)Oc1ccccc1C(=O)O") # aspirinprint("MA:", round(Descriptors.MolWt(mol),2))print("logP (apskaičiuota):" round(Descriptors.MolLogP(mol),2))print("TPSA:", round(Descriptors.TPSA(mol),1))print("H-jungties donoras:", rdMolDescriptors.CalcNumHBD(mol))print("H-obligacijos akceptorius:", rdMolDescriptors.CalcNum)HBA(mol)
2) Lipinskio taisyklės įvertinimas:
Molekulė (SMILES): [SMILES] Užduotis: Įvertinkite, ar laikomasi Lipinskio penkių taisyklės su MA, logP, HBD, HBA reikšmėmis, kurios turi būti apskaičiuotos pagal RDKit. Atskirai pažymėkite kiekvieną kriterijų kaip įskaitytas/nepavykęs. Taisyklė: NESUgalvokite skaičių; Aš gausiu iš RDKit, komentuokite.
3) Funkcijos įvertinimas + neapibrėžtumo užklausa:
Molekulė (SMILES): [SMILES]Užduotis: Kokybiškai įvertinkite tirpumą vandenyje (logS) (didelis/vidutinis/mažas) ir paaiškinkite pagrindimą struktūrinėmis savybėmis. Nenurodykite tikslaus skaičiaus; Nurodykite, kad tai yra PROGNOZĖS ir turi būti patvirtinta eksperimentu. Įspėkite, jei molekulė turi neįprastą struktūrą (pritaikomumo rizika).
4) Kandidatų reitingas (prioritetas pagal numatymą):
Žemiau yra 5 molekulių Šypsenos. Užduotis: suskirstykite jas pagal tirpumą vandenyje (labiausiai tirpsta iki mažiausiai) pagal struktūrines ypatybes (polinių grupių skaičius, žiedai, lipofiliškumas). Parašykite kiekvieno reitingavimo sprendimo pagrindimą. Pastaba: tai PRELIMINARUS rūšiavimas; Galutinis pasirinkimas bus atliktas išmatuojant.
Silpnas raginimas / Stiprus raginimas
Silpnas:
Koks yra šios molekulės tirpumas?
AI sudaro skaičių, kurio skaičiuojant nėra (pvz., „12 mg/mL“); Tai suteikia pasitikėjimo, bet gali būti klaidinga.
Stiprus:
Molekulė (SMILES): [SMILES].Užduotis: 1) Pateiksiu logP, TPSA, HBD/HBA, kurie turi būti skaičiuojami naudojant RDKit: [reikšmes].2) Remdamiesi šiomis reikšmėmis, interpretuokite, ar skiriamoji geba yra didelė/vidutinė/maža.3) Pateikti tikslų skaičių; Nurodykite, kad tai yra spėjimas ir reikalingi eksperimentai.
Skirtumas: mes paėmėme deterministines reikšmes iš transporto priemonės ir privertėme dirbtinį intelektą jas tiesiog interpretuoti; Mes aiškiai prašėme neapibrėžtumo ir būtinybės eksperimentuoti.
Funkcijų tipai ir pasitikėjimo lygis
funkcija
Kaip gauti
pasitikėti
pastaba
molekulinė masė
RDKit (deterministinis)
labai aukštas
Iškirpti iš formulės
TPSA, HBD/HBA
RDKit (deterministinis)
aukštas
taisykle pagrįstas
logP (apskaičiuota)
RDKit modelis
vidutinio aukšto
Gali nukrypti nuo eksperimentinio
logS (raiška)
QSAR įvertinimas
vidutinis
Priklauso nuo taikymo srities
pKa
specialus modelis
vidutinis
Jis patenka į sudėtingą struktūrą
biologinis aktyvumas
QSAR/ML
Kintamasis
Būtinai išbandykite ir patikrinkite
mini dėklai
1 atvejis – pritaikytų rezoliucijų skaičius. Studentas paklausė AI apie junginio tirpumą; Jis gavo atsakymą „25 mg/mL“ ir atitinkamai parengė eksperimentinį planą. Tikroji matavimo vertė buvo ~ 2 mg/mL, 10 kartų skirtumas. AI sugalvojo skaičių. Pamoka: neimkite savybių, tokių kaip skiriamoji geba, kaip skaičių iš kalbos modelio; kokybinis prognozavimas + matavimas.
2 atvejis – nepatenka į taikymo sritį. QSAR modelis teigė, kad didelės makromolekulės, kuri labai skyrėsi nuo mokymo rinkinio, „aktyvumas yra didelis“. Vartotojas pastebėjo, kad molekulė nepanaši į mokymo duomenis, ir manė, kad prognozė yra nepatikima; Eksperimentas davė tikrai mažai aktyvumo. Pamoka: modelis visada atsako; Jei jis nepatenka į taikymo sritį, atsakymas yra bevertis.
3 atvejis. Teisingas Lipinski naudojimas. Vienoje kandidatinėje molekulėje AI įvertino Lipinskį RDKit reikšmėmis: MA 512 (>500, riba), logP 4.8 (palanki), HBD 2, HBA 7. Vartotojas teisingai interpretavo "vienas kriterijus išlieka, bet taisyklė nėra absoliuti" ir visiškai nepanaikino molekulės. Pamoka: taisyklės yra gairės, o ne slenksčiai; Interpretuokite pagal kontekstą.
Dažnos klaidos
- Funkcijų skaičiaus gavimas iš kalbos modelio. Vertės, kurios nėra skaičiuojamos, yra pagamintos; Naudokite deterministinį įrankį arba modelį su neapibrėžtumu.
- Taikymo srities ignoravimas. Modelis generuoja skaičius kiekvienai molekulei; nepatikimas už lauko ribų.
- Atsižvelgiant į numatomą matavimą. logS yra įvertinimas; Tai nepakeičia eksperimentinės raiškos.
- Lipinskį laikant absoliučia taisykle. Pasienyje esantis kandidatas automatiškai nepašalinamas; Daugelis narkotikų pažeidžia taisyklę.
- Painiojama „apskaičiuota“ su „apskaičiuota“. TPSA apskaičiuojamas (patikimas), aktyvumas įvertintas (neaišku).
Atsargiai: funkcijų prognozės puikiai tinka reitinguojant kandidatus ir nustatant jų prioritetus; bet ne vien nulemti sprendimą. „Modelis sakė, kad tirpus“ yra hipotezė; „Išmatavau, tirpsta“ – rezultatas.
Apibendrinant
- Molekulines savybes galima numatyti prieš eksperimentą ir sutaupoma daug laiko.
- Kai kurios savybės skaičiuojamos deterministiškai (MA, TPSA, HBD/HBA), kai kurios yra statistiniai įverčiai (logS, aktyvumas).
- Pritaikomumo sritis yra pati svarbiausia sąvoka: modelis visada atsako, bet yra nepatikimas už srities ribų.
- Gaukite funkcijų skaičių iš RDKit arba dviprasmiškumo modelio, o ne kalbos modelio.
- Naudokite prognozes kandidatams reitinguoti; Priimkite galutinį sprendimą eksperimentuodami.
Taikymo užduotis
Pasirinkite penkias molekules (pvz., vaistų seriją). Apskaičiuokite MA, logP, TPSA, HBD, HBA kiekvienam su RDKit ir įvertinkite Lipinskį. Atskirai paprašykite AI kokybinio kiekvienos molekulės tirpumo įvertinimo (o ne skaičiaus) ir įspėjimo apie taikymo sritį. Surinkite deterministines vertes ir AI prognozes lentelėje. Kuri molekulė labiausiai panaši į vaistą? Kur didžiausias neapibrėžtumas?
kontrolinis sąrašas
- [ ] Skiriu deterministines skaičiuojamąsias ir prognozuojamas savybes.
- [ ] Ypatybių vertes gaunu iš RDKit / modelio, o ne kalbos modelio.
- [ ] Pastebiu molekules, kurios nepatenka į taikymo sritį.
- [ ] Lipinskį naudoju kaip vadovą, o ne absoliučią taisyklę.
- [ ] Aš naudoju prognozes reitingavimui ir sprendimą eksperimentams.
- [ ] Turiu planą patikrinti svarbias savybes matavimu.