ትርፍ፡
- በቆራጥነት የተሰሉ ባህሪያትን እና በስታቲስቲካዊ ግምታዊ ባህሪያት መካከል የመለየት እና የመተማመን ደረጃዎችን የመወሰን ችሎታ
- የተግባራዊነት ጎራ ጽንሰ-ሀሳብን በመጠቀም ሞዴሉ አስተማማኝ የሆነበትን ክልል የመገምገም ችሎታ
- እጩዎችን ደረጃ ለመስጠት እና የመጨረሻውን ውሳኔ በሙከራ ለመወሰን አንድ ሰው የባህሪ ትንበያዎችን መጠቀም እንዳለበት የመረዳት ችሎታ።
ሞለኪውልን ከማዋሃድ በፊት ብዙ ጊዜ እንጠይቃለን: "ውሃ የሚሟሟ ነው? ምን ያህል አሲድ ነው? የሴል ሽፋንን ይሻገራል? እንደ መድሃኒት እጩ አሳማኝ ነው?" ከሙከራው በፊት ለእነዚህ ጥያቄዎች መልሶች መተንበይ ብዙ ጊዜ ይቆጥባል። AI እና ልዩ ሞዴሎቹ (በተለይ QSAR — የቁጥር መዋቅር-እንቅስቃሴ ግንኙነት፣ ማለትም ከሞለኪዩሉ መዋቅራዊ ገላጭ ንብረቱን የሚተነብይ እስታቲስቲካዊ ሞዴል) በእነዚህ ትንበያዎች ውስጥ ኃይለኛ ናቸው። ነገር ግን እነዚህ ትንበያዎች የመመዘኛዎች ሳይሆን የመሆን ትንበያዎች ናቸው። በዚህ ክፍል ውስጥ ስለ ባህሪ ትንበያ, ጥንካሬዎቹ እና በጣም ወሳኝ ጽንሰ-ሀሳብ, ተግባራዊነት ዞን (አምሳያው አስተማማኝ የሆነበት ክልል) እንማራለን.
ምን ባህሪያት ተንብየዋል?
- logP: የሞለኪውል ዘይት / የውሃ ክፍፍል ቅንጅት; lipophilicity (የስብ መውደድ) ያሳያል። በመድኃኒት መሳብ ውስጥ ወሳኝ።
- መሟሟት (ሎግ ኤስ): በውሃ ውስጥ ምን ያህል እንደሚሟሟ.
- pKa: አሲድነት / አልካላይዜሽን; አንድ ቡድን ionizes ያለው ፒኤች.
- TPSA: ቶፖሎጂካል ዋልታ አካባቢ; በተላላፊነት ግምት ውስጥ ጥቅም ላይ ይውላል.
- ሊፒንስኪ "የአምስት ህግ"፡ ለሞለኪውላዊ ክብደት ተግባራዊ ገደቦች፣ ሎግፒ፣ የH-bond ለጋሾች/የአፍ መድሀኒት እጩ ተቀባዮች።
ከእነዚህ እሴቶች መካከል አንዳንዶቹ እንደ RDKit ካሉ መሳሪያዎች ጋር በቆራጥነት ይሰላሉ (ለምሳሌ TPSA፣ H-bond ቁጥሮች)። አንዳንዶቹ እስታቲስቲካዊ ግምቶች (ሎግ ኤስ, ባዮሎጂካል እንቅስቃሴ) ናቸው. ይህንን ልዩነት ማወቅ ምን ያህል እንደሚያምኑት ይወስናል.
ጠቃሚ ምክር፡ ባህሪው “የተሰላ” (በደንብ ላይ የተመሰረተ፣ የሚደጋገም) ወይም “የተገመተ” መሆኑን (ከአምሳያ፣ እርግጠኛ ያልሆነ) ይለዩ። በስሌቶች ላይ ከፍተኛ እምነት ይኑርዎት, ትንበያዎችን በጥንቃቄ ይተማመኑ እና ትንበያዎችን በሙከራ ያረጋግጡ.
የተግባራዊነት ወሰን: በጣም አስፈላጊው ጽንሰ-ሐሳብ
የQSAR ሞዴል ከተሰለጠነበት ሞለኪውሎች ጋር ተመሳሳይ በሆኑ ሞለኪውሎች ላይ በደንብ ይሰራል። ከስልጠናው መረጃ በጣም የተለየ ሞለኪውል ከሰጡ (ለምሳሌ, በጣም ትልቅ, ያልተለመደ አጽም), ሞዴሉ አሁንም ቁጥር ያመጣል, ነገር ግን ይህ ቁጥር አስተማማኝ አይሆንም. ይህ "ከተፈጻሚነት ወሰን ውጭ መሆን" ይባላል። ሞዴሉ ሁልጊዜ መልስ ይሰጣል; መልሱ አስተማማኝ ነው ወይስ አይደለም የሚለውን መንገር የእርስዎ ስራ ነው።
የቋንቋው ሞዴል የባህሪ እሴት ሲሰጥ የበለጠ አደገኛ ነው፡ ቁጥሩን እንደ “ሊመስል የሚችል” እሴት ያመነጫል፣ ያለ ምንም መሰረታዊ ስሌት። ስለዚህ ከተቻለ የባህሪ እሴቶችን ከመወሰኛ መሳሪያ (RDKit) ወይም ከቋንቋ ሞዴል ሳይሆን ጥርጣሬን ከሚሰጥ የQSAR ሞዴል ያግኙ።
ደረጃ በደረጃ፡ ደህንነቱ የተጠበቀ ባህሪ ትንበያ
- ሞለኪውልን ያረጋግጡ፡ SMILESን በRDKit (ክፍል 2) መተንተን።
- የሚወስኑትን አስላ፡ MA፣ logP (የተሰላ)፣ TPSA፣ H-bond ቁጥሮች ከRDKit።
- ትንበያዎችን ለየብቻ ምልክት ያድርጉ፡ እንደ ሎግኤስ፣ እንቅስቃሴ፣ ወዘተ ያሉ የሞዴል ትንበያዎችን በ"ትንበያ" መለያ ያስቀምጡ።
- የተግባራዊነት ጎራውን ያረጋግጡ፡ ሞለኪውሉ የስልጠናውን መረጃ ይመስላል? በጣም ትልቅ/ ያልተለመደ ነው?
- ለውሳኔ ሳይሆን ለደረጃ ይጠቀሙ፡ እጩዎችን ደረጃ ለመስጠት ትንበያዎችን ይጠቀሙ። የመጨረሻው ምርጫ ሙከራ ነው.
- በሙከራ ዝጋ፡ ወሳኝ ባህሪያትን (solubility, pKa) በመለኪያ ያረጋግጡ።
አራት ሊገለበጡ የሚችሉ አብነቶች
1) ከ RDKit ጋር ቆራጥ ባህሪዎች
ከrdkit ማስመጣት Chemfrom rdkit.Chem import Descriptors, rdMolDescriptorsmol = Chem.MolFromSmiles("CC(=O)Oc1ccccc1C(=O)O") # አስፕሪንፕሪን("MA:"ዙር(ገላጭዎች.MolWt(mol),2))አትም("):logP (calculated) ክብ (ገላጭዎች. MolLogP (mol),2)) አትም ("TPSA:", ዙር (ገላጭዎች.TPSA (mol),1)) ማተም ("H-bond ለጋሽ:", rdMolDescriptors.CalcNumHBD (mol)) ማተም ("H-ቦንድ ተቀባይ:", rdMolDescriptors.CalcNumHBA)(mol)
2) የሊፒንስኪ ደንብ ግምገማ፡-
ሞለኪውል (SMILES): [SMILES] ተግባር፡ ከ RDKit የሚሰላው የሊፒንስኪ ህግ አምስት ከMA፣ logP፣ HBD፣ HBA እሴቶች ጋር መከበራቸውን ይገምግሙ። እያንዳንዱን መስፈርት እንደ ማለፊያ/መክሸፍ ለየብቻ ምልክት ያድርጉበት። ደንብ: ቁጥሮቹን አያካሂዱ; ከ RDKit አገኛለሁ፣ አስተያየት ትሰጣለህ።
3) የባህሪ ግምት + እርግጠኛ ያልሆነ ጥያቄ፡
ሞለኪውል (SMILES): [SMILES] ተግባር፡ የውሃ መሟሟት (ሎግኤስ) ጥራት ያለው ግምት ይስጡ (ከፍተኛ/መካከለኛ/ዝቅተኛ) እና ምክኒያቱን በመዋቅር ባህሪያት ያብራሩ። ትክክለኛ ቁጥር አይስጡ; ይህ ትንበያ መሆኑን እና በሙከራ መረጋገጥ እንዳለበት ይግለጹ። ሞለኪውሉ ያልተለመደ መዋቅር ካለው (ተፈጻሚነት ያለው አደጋ) ካለው አስጠንቅቅ።
4) የእጩዎች ደረጃ (በግምት ቅድሚያ መስጠት):
ከታች ያሉት የ 5 ሞለኪውሎች ፈገግታዎች ናቸው.ተግባር: በውሃ መሟሟት ደረጃ (በጣም ከሚሟሟ እስከ ትንሹ) በመዋቅራዊ ባህሪያት (የዋልታ ቡድኖች ብዛት, ቀለበቶች, lipophilicity) ላይ በመመስረት. ለእያንዳንዱ የደረጃ ውሳኔ መጽደቅ ይጻፉ. የመጨረሻው ምርጫ በመለኪያ ይከናወናል.
ደካማ ጥያቄ / ጠንካራ ጥያቄ
ደካማ፡
የዚህ ሞለኪውል መሟሟት ምንድነው?
AI በስሌቱ ስር የማይገኝ ቁጥርን ያዘጋጃል (ለምሳሌ "12 mg / ml"); በራስ መተማመንን ይሰጣል ግን ስህተት ሊሆን ይችላል.
ጠንካራ፡
ሞለኪውል (SMILES): [SMILES]። ተግባር፡ 1) ሎግፒ፣ TPSA፣ HBD/HBA በ RDKit እንዲሰላ እሰጣለሁ፡ [እሴቶች]። ግምት መሆኑን ይግለጹ እና ሙከራዎች እንደሚያስፈልጉ.
ልዩነቱ: ከተሽከርካሪው ውስጥ የመወሰን እሴቶችን ወስደን AI ብቻ እንዲተረጉማቸው አደረግን; እርግጠኛ አለመሆን እና የሙከራ አስፈላጊነትን በግልፅ ጠየቅን።
የባህሪ ዓይነቶች እና የመተማመን ደረጃ
ባህሪ
እንዴት ማግኘት እንደሚቻል
እምነት
ማስታወሻ
ሞለኪውላዊ ክብደት
RDKit (የሚወስን)
በጣም ከፍተኛ
ከቀመርው ይቁረጡ
TPSA፣ HBD/HBA
RDKit (የሚወስን)
ከፍተኛ
ደንብ ላይ የተመሠረተ
ሎግፒ (የተሰላ)
RDKit ሞዴል
መካከለኛ-ከፍተኛ
ከሙከራ ሊለይ ይችላል።
ሎግ ኤስ (ጥራት)
የQSAR ግምት
መካከለኛ
በሚተገበርበት አካባቢ ላይ ይወሰናል
pKa
ልዩ ሞዴል
መካከለኛ
ውስብስብ በሆነ መዋቅር ውስጥ ይወድቃል
ባዮሎጂካል እንቅስቃሴ
QSAR/ML
ተለዋዋጭ
መሞከር እና ማረጋገጥዎን እርግጠኛ ይሁኑ
አነስተኛ ጉዳዮች
ጉዳይ 1 - የተገጠሙ የውሳኔዎች ብዛት. አንድ ተማሪ AI ስለ ውህድ መሟሟት ጠየቀ; መልሱን "25 mg / ml" ተቀብሏል እና በዚህ መሠረት የሙከራ ንድፍ አዘጋጅቷል. በመለኪያ ውስጥ ያለው ትክክለኛ ዋጋ ~ 2 mg/mL ነበር፣ የ10 እጥፍ ልዩነት። ቁጥሩን ያዘጋጀው AI. ትምህርት፡ እንደ መፍታት ያሉ ንብረቶችን እንደ ቁጥሮች ከቋንቋ ሞዴል አይውሰዱ; የጥራት ትንበያ + መለኪያ.
ጉዳይ 2 - ከተግባራዊነት ወሰን ውጭ. የQSAR ሞዴል ከስልጠናው ስብስብ በጣም የተለየ ለሆነ ትልቅ ማክሮ ሞለኪውል "እንቅስቃሴ ከፍተኛ ነው" ብሏል። ተጠቃሚው ሞለኪውሉ ከስልጠናው መረጃ ጋር እንደማይመሳሰል እና ትንበያው አስተማማኝ እንዳልሆነ አስተውሏል; ሙከራው በጣም ዝቅተኛ እንቅስቃሴን ሰጥቷል. ትምህርት: አምሳያው ሁልጊዜ ምላሽ ይሰጣል; ከአቅም በላይ ከሆነ መልሱ ዋጋ የለውም።
ጉዳይ 3 - የሊፒንስኪን ትክክለኛ አጠቃቀም. በአንድ እጩ ሞለኪውል ላይ AI ሊፒንስኪን ከ RDKit እሴቶች ጋር ገምግሟል MA 512 (> 500 ፣ ድንበር መስመር) ፣ logP 4.8 (ተወዳጅ) ፣ HBD 2 ፣ HBA 7 ። ተጠቃሚው በትክክል “አንድ መስፈርት ይቀራል ፣ ግን ደንቡ ፍጹም አይደለም” እና ሞለኪውልን ሙሉ በሙሉ አላስቀረም። ትምህርት: ደንቦች መመሪያዎች ናቸው, ገደቦች አይደሉም; ከአውድ ጋር መተርጎም።
የተለመዱ ስህተቶች
- የባህሪ ቆጠራን ከቋንቋ ሞዴል ማግኘት። ያልተሰሉ እሴቶች ተፈጥረዋል; እርግጠኛ ባልሆነ ሁኔታ የሚወስን መሳሪያ ወይም ሞዴል ይጠቀሙ።
- የተግባራዊነት መስክን ችላ ማለት. ሞዴሉ ለእያንዳንዱ ሞለኪውል ቁጥሮችን ይፈጥራል; ከሜዳ ውጭ የማይታመን.
- የተገመተውን መለኪያ ግምት ውስጥ በማስገባት. logS ግምት ነው; ለሙከራ መፍትሄ ምትክ አይደለም.
- ሊፒንስኪን ፍጹም ህግን ግምት ውስጥ በማስገባት. ድንበሩ ላይ ያለው እጩ ወዲያውኑ አይጠፋም; ብዙ መድሃኒቶች ደንቡን ይጥሳሉ.
- ግራ የሚያጋባ “የተሰላ” ከ “ግምታዊ” ጋር። TPSA ይሰላል (አስተማማኝ)፣ እንቅስቃሴው ይገመታል (ያልተረጋገጠ)።
ይጠንቀቁ: የባህሪ ትንበያዎች ደረጃ ለመስጠት እና እጩዎችን ቅድሚያ ለመስጠት በጣም ጥሩ ናቸው; ነገር ግን ውሳኔን ብቻ ለመወሰን አይደለም. "አምሳያው የሚሟሟ አለ" መላምት ነው; " ለካሁ፣ ይሟሟል " ውጤት ነው።
በማጠቃለያው
- ሞለኪውላዊ ባህሪያት ከሙከራው በፊት ሊተነብዩ እና ብዙ ጊዜ ይቆጥባሉ.
- አንዳንድ ገፅታዎች በቆራጥነት ይሰላሉ (MA፣ TPSA፣ HBD/HBA)፣ አንዳንዶቹ እስታቲስቲካዊ ግምቶች (ሎግኤስ፣ እንቅስቃሴ) ናቸው።
- የተግባራዊነት ጎራ በጣም ወሳኝ ፅንሰ-ሀሳብ ነው፡ አምሳያው ሁል ጊዜ መልስ ይሰጣል፣ ነገር ግን ከጎራው ውጭ የማይታመን ነው።
- ባህሪያቱን ከ RDKit ወይም ከአሻሚነት ሞዴል ያግኙ እንጂ የቋንቋ ሞዴል አይደለም።
- እጩዎችን ደረጃ ለመስጠት ትንበያዎችን ይጠቀሙ; በመሞከር የመጨረሻውን ውሳኔ ያድርጉ.
የመተግበሪያ ተግባር
አምስት ሞለኪውሎችን ይምረጡ (ለምሳሌ የመድኃኒት ተከታታይ)። MA፣ logP፣ TPSA፣ HBD፣ HBA ለእያንዳንዱ RDKit አስላ እና Lipinskiን ይገምግሙ። በተናጠል፣ የእያንዳንዱን ሞለኪውል መሟሟት እና የተግባራዊነት ማስጠንቀቂያ መስክ ጥራት ያለው ግምት (ቁጥር ሳይሆን) AI ን ይጠይቁ። በሠንጠረዥ ውስጥ ቆራጥ እሴቶችን እና AI ትንበያዎችን ይሰብስቡ. የትኛው ሞለኪውል ነው በጣም መድሀኒት የመሰለ መገለጫ የሰጠው? ከፍተኛ አለመተማመን የት አለ?
የማረጋገጫ ዝርዝር
- [] በወሳኝ ስሌት እና በተገመቱ ንብረቶች መካከል እለያለሁ።
- [ ] የንብረቱን ዋጋዎች ከ RDKit/ሞዴል እያገኘሁ ነው እንጂ የቋንቋ ሞዴል አይደለም።
- [] ሞለኪውሎችን ከተግባራዊነት ወሰን ውጪ አስተውያለሁ።
- [ ] እኔ ሊፒንስኪን እንደ መመሪያ ነው የምጠቀመው እንጂ ፍጹም ህግ አይደለም።
- [ ] ትንበያዎችን ለደረጃ እና ለሙከራ ውሳኔ እጠቀማለሁ።
- [ ] ወሳኝ ባህሪያትን በመለኪያ የማረጋገጥ እቅድ አለኝ።